삼성서울병원 혈액종양내과 이세훈 교수
키트루다 폐암 보조요법,, 마지막 궁금증을 풀었다
[의약뉴스 in 시카고]
폐암 치료의 여정에 한 번은 키트루다를 만나게 된다.
지난해 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2023)에서 비소세포폐암 수술 전ㆍ후 보조요법으로 성과를 도출한 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 올해는 이 연구의 추가 분석 결과를 들고 나왔다.
환자들을 대상으로 설문을 진행한 결과, 190주에 이르는 장기간의 추적관찰 기간 키트루다 투약이 삶의 질에 악영향을 주지 않았다는 것.
전반적인 삶의 질 뿐 아니라 신체 기능, 사회적 역할, 호흡장애나 기침 흉통 등 다양한 영역에서 키트루다 투약이 제약을 주지 않는 것으로 확인됐다.
전이 단계에서 생존을 위해 키트루다를 투약하는 연구가 아니라, 완치, 적어도 장기 생존을 위해 수술 전ㆍ후 보조요법을 시행하는 연구인 만큼, 삶의 질을 유지할 수 있다는 것은 당연하면서도 중요한 연구 결과라는 평가다.
이번 연구 결과를 토대로 키트루다가 폐암의 치료의 전 여정에서 가장 기본적인 옵션으로서 가치를 입증했다는 것.
의약뉴스는 학술대회 현장에서 삼성서울병원 혈액종양내과 이세훈 교수를 만나 비소세포폐암 치료에 있어 수술 전ㆍ후 보조요법과 KEYNOTE-671 연구의 가치를 조명했다.
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◇KEYNOTE-671 PRO 분석, 키트루다 수술 전ㆍ후 보조요법의 마지막 궁금증 해결
KEYNOTE-671은 2, 3A, 3B기 비소세포폐암 환자를 대상으로 기존 시스플라틴 기반 항암화학 수술 전 보조요법에 더해 키트루다 또는 위약을 수술 전 및 후에 추가해 안전성과 유효성을 평가하고 있다.
연구의 1차 평가변수는 전체 환자에서 무사건생존율(Event-Free Survival, EFS) 및 전체생존율(Overall Survival, OS)로 지난해 미국임상종양학회 연례학술회의에서는 첫 번째 분석 결과가, 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO 2023)에서는 추가 관찰 결과가 연이어 발표됐다.
첫 번째 분석 결과가 공개된 ASCO 2023에서는 키트루다 수술 전ㆍ후 보조요법이 첫 번째 1차 평가변수인 무사건 생존율을 개선한 것으로 보고됐다.
중앙추적관찰 25.2개월 시점에 분석한 결과, 키트루다군은 무사건 생존기간이 중앙값에 이르지 않았으나(95% CI 34.1-NR), 위약군은 17.0개월에 그쳤다.(95% CI 14.3-22.0)
2년 무사건 생존율은 62.4%와 40.6%로, 키트루다군의 사건 발생 또는 사망의 위험이 42% 더 낮았다.(HR=0.58, 95% CI 0.46-0.72, P<0.00001)
다만, 첫 번째 분석까지는 전체생존율에서 의미있는 차이를 만들지는 못했다. 키트루다군의 사망 위험이 더 낮은 것으로 집계되긴 했지만(HR=0.73, 95% CI 0.54-0.99 P=0.02124) 데이터가 충분히 완성되지 않아 사전에 설정한 유효성 범주에는 진입하지 못한 것.
그러나 불과 넉 달 만에 무대를 옮겨 ESMO 2023에서 전체생존율 개선 데이터가 공개됐다.
중앙추적관찰 36.6개월 시점에 분석한 결과, 키트루다군의 전체생존기간은 여전히 중앙값에 이르지 않았지만, 위약군은 52.5개월로 키트루다의 사망 위험이 28% 더 낮은 것으로 집계됐으며(HR=0.72, 95% CI 0.56-0.93, P=0.00517), 통계적으로도 의미있는 차이를 보였다. 36개월 전체생존율은 각각 71.3%와 64.0%로 집계됐다.
우리나라에서는 통상 수술 전ㆍ후 보조요법이 전체생존율에 미치는 영향을 확인하기 어렵다는 이유로 건강보험 급여 적용을 꺼리고 있지만, 키트루다는 이 연구를 통해 수술 전ㆍ후 보조요법이 실제 생존율 개선으로 이어진다는 확고한 데이터를 확보했다.
이미 생존율 개선 효과까지 입증한 상황에서 환자 보고 결과(Patient Reported Outcomes, PRO)는 수식어에 불과할 수도 있지만, 예상대로 키트루다 추가 투약이 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 보고됐다.
이와 관련, 이세훈 교수는 “PRO 데이터의 의미는 결국 마지막 궁금증을 풀어주는 단계”라며 “보조요법이란 재발을 예방하는 목적의 치료로, 환자나 의사 모두 부작용에 대한 걱정이 많을 수 밖에 없다”고 의미를 설명했다.
특히 “임상연구에서 보고되는 부작용과 실제 환자분들이 느끼는 것은 다르다”면서 ”PRO의 의미는 환자분들이 느끼는 그대로를 표현한 것을 보여주는 지표“라고 강조했다.
이어 ”데이터를 보면 기본적으로 한 쪽은 치료를 하지 않은 그룹, 즉 위약군이고 다른 한 쪽은 치료를 했는데 PRO 즉 환자가 느끼는 부작용에 차이가 없다는 것은 우리가 추가 치료를 하더라도 부담을 많이 덜 수 있다는 것“이라고 의미를 부여했다.
다만 ”아직 경제적인 부담은 여전히 남아 있지만, 이를 제외한다면 키트루다를 추가하는 것에 대한 부담을 많이 줄여주는 데이터“라고 평가했다.
여기에 더해 ”조금 재밌는 부분은 데이터를 더 자세히 들여다보면, 시간이 지나면서 오히려 치료군의 삶이 질이 더 좋아진 데이터가 있다“며 ”아마 환자가 재발되는 과정에 호소하는 부분들이 반영이 된 것 아닌가 싶다“고 부연했다.
키트루다를 추가하지 않은 그룹에서 재발한 환자들이 더 많아서 시간이 흐를수록 두 그룹간 차이가 벌어지는 양상을 보였을 수 있다는 설명이다.
◇조기에 발견해도 예후 좋지 않은 폐암, 보조요법은 재발을 막을 수 있는 치료
전이성, 이른바 4기 폐암 환자들의 생존기간을 극적으로 끌어올린 면역항암제들은 이후 공격적으로 조기 폐암으로 전진했다.
수술이 불가능한 3기 폐암 환자에서 항암방사선 요법과 시너지를 확인한 후에는 이보다 이른, 수술 가능한 조기 폐암 환자들에서 수술 전 또는 수술 후 보조요법으로 의미있는 성과를 만들어 가고 있다.
이 가운데 키트루다는 1B기, 2기 또는 3A기 비소세포폐암 환자의 수술 후 보조요법을 평가한 KEYNOTE-091 연구와 2기, 3A기 또는 3B기 비소세포폐암의 수술 전ㆍ후 보조요법을 평가한 KEYNOTE-671 연구 모두에서 성과를 도출했다.
특히 KEYNOTE-671 연구에서는 단순히 재발을 지연하는 것을 넘어 생존율까지 개선, 희미했던 수술 전ㆍ후 보조요법에 가치를 부여했다.
이세훈 교수는 ”폐암은 새로운 표적치료제도 많이 나오고 면역항암제에도 잘 받응해 다른 암에 비해 혜택을 만히 받는 암이라 생각하지만, 여전히 재발률이 높은 암“이라고 강조했다.
실례로 ”다른 암종에서는 1기라 하면 완치율이 90%를 사회하기도 하고, 재발위험도 10%를 넘지 않는 암도 있지만, 폐암은 심지어 1기라 하더라도 20%는 재발하고 2기는 거의 40%, 3기는 절반이 넘는 60%에서 재발한다“고 부연했다.
특히 그는 ”다른 암에서는 3기라 하면 완치를 목적으로 방사선 치료나 수술을 하지만, 폐암은 완치를 위한 치료가 맞나 하는 의문이 들 정도“라며 ”재발률이 높은 것뿐만 아니라 빠르게 재발되고, 재발 후에 예후는 워낙 좋지 않다”고 지적했다.
이 가운데 “KEYNOTE-671 같은 연구는 재발률이 높은 2~3기 환자에서 좋은 결과를 보여줬기 때문에, 재발을 막을 수 있는 치료방법이 생겼다는 측면에서 상당히 고무적”이라고 의미를 부여했다.
뿐만 아니라 “수술 전에 항암을 하거나 치료 후 면역항암제를 투약하면 병리학적 완전관해(pathological Complete Rate, pCR)이 굉장히 높은 것으로 알고 있지만, 실제로는 높다해도 20~30%에 불과하고, 병리학적 완전관해가 되지 않으면 재발 위험이 높다”면서 “그런데 이 연구는 병리학적 완전 관해에 이르지 않은 환자에서도 수술 후 보조요법으로 키트루다를 추가해 다시 한 번 완치를 시도해 볼 수 있다는 측면에서 조금 더 진일보한 측면이 있다”고 강조했다.
특히 이 교수는 다양한 면역항암제들이 폐암 수술 전 또는 수술 후 보조요법에서 일관된 연구 결과를 제시하고 있는 것도 의미가 있다고 평가했다.
그는 “키트루다의 데이터는 많이 발표돼 잘 알려져 있는 상황이고, 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노)나 임핀지(성분명 더발루맙, 아스트라제네카)도 관련 데이터가 있다”면서 “비슷한 기전의 여러 가지 약제들이 비슷한 결과를 보이고 있어 수술 전ㆍ후 보조요법을 하기에 마음이 편해진 것 같다”고 전했다.
특히 “세 가지 약제가 다 같은 방향의 연구 결과를 보여주고 있어, 이제 수술 전에 항암화학요법과 면역항암제를 같이 투약하는 것이 큰 축을 이루는 것은 분명하다”며 “여기에 더해 수술 후에 완전관해가 이루어지지 않은 환자들에게는 추가 치료가 중요하다는 것을 알게 됐기 때문에 각 약제의 의미를 따로 평가하기보다, 받은 방향에서 확신을 주는 결과라 볼 수 있을 것”이라고 의미를 부여했다.
이 가운데 “키트루다는 4기에서 1차와 2차 이후에도 사용할 수 있어 폐암을 진단받으면 한 번은 투약하게 된다는 말이 나올 정도로 이제 전주기 걸쳐서 쓰던 약으로, 폐암 환자들에게는 많이 익숙한 약”이라며 “이 연구는 4기에 더해 조기 환자들에게도 쓸 수 있게 됐다는 의미가 있다”고 평가했다.
◇수술 전 보조요법 – 수술 후 보조요법 시너지
이처럼 KEYNOTE-671 연구가 조기 폐암 환자의 생존율까지 개선했지만, 일각에서는 수술 전과 후 모든 단계에서 면역항암제를 투약할 필요가 있는가에 의문을 제기하고 있다.
면역항암제들이 수술 전 과 후 각 단계에서 모두 긍정적인 데이터를 제시하고 있는 상황에서, 더군다나 수술 전 보조요법으로 완전관해에 이른 환자들까지 수술 후 보조요법을 받을 필요가 있느냐는 의문이다.
여기에 더해 최근 한 연구에서는 기존의 면역항암제 수술 전ㆍ후 보조요법을 망라, 메타분서을 통해 수술 전 보조요법을 받은 경우 수술 후 보조요법이 기여하는 몫이 크지 않다는 결론을 제시하기도 했다.
그러나 이 교수는 이 같은 분석에 주의가 필요하다고 지적했다. 이 연구는 수술 전ㆍ후 보조요법을 모두 받은 환자가 아니라, 각각의 연구를 종합한 것으로, 상대적으로 효과가 떨어진 보조요법이 전체 성적을 떨어뜨리는 결과로 이어졌을 수 있다는 분석이다.
그는 “우리가 수술 후 보조요법보다 수술 전 보조요법을 더 강조하는 이유는 항암제가 종양세포에서 연쇄반응을 일으켜야 좋은 효과를 보이는데, 수술 후에는 종양세포가 많지 않아 연쇄반응을 유발하기 어렵기 때문”이라며 “따라서 수술 전 보조요법을 해서 연쇄반응이 나타나면 그 효과가 수술 후 보조요법까지 이어질 것이라 보고 있다”고 밝혔다.
이어 “이러한 차이로 결국 수술 전ㆍ후 보조요법을 하나로 보는 것과 따로 떼어보는 것은 개념이 완전히 다르다”며 “우선은 수술 전 보조요법을 하는 것이 정답이고, 여기에서 반응한다면 면역학적 환경에 더 좋아지면서 수술 전 보조요법이 효과가 수술 후 보조요법의 효과를 더 명확하게 한다고 보는 것이 옳을 것”이라고 강조했다.
뿐만 아니라 수술 수 보조요법으로 수술 전 보조요법이 부족분을 채울 수도 있다는 설명이다.
이 교수는 “기존에는 수술 후에 보조항암요법을 하는 것까지가 기본적인 치료로 여기에서 기대할 수 있는 병리학적 완전관해율이 4%에 불과하다”면서 “그런데 수술 전에 항암하고 면역항암제를 쓰게 되면서 아주 상징적인 숫자로 재발을 45% 줄일 수 있게 됐다”고 강조했다.
이어 “그렇게 큰 발걸음을 떼게 됐지만, 완전관해율은 여전히 20~30%로 주요병리학적관해(major Pathological Response, mPR)로 확대하더라도 여전히 50% 이상의 환자는 어떻게 할 것인가 문제가 남게 된다”고 지적했다.
이에 “병리학적 완전관해에 이르지 못한 환자에게 추가로 기대할 수 있는 것이 수술 후 보조요법으로, 면역항암제를 통해 약 10~20% 환자에서 추가 효과가 있을 것으로 기대하는 것”이라며 “10~20%의 숫자는 전체 환자군을 이야기하는 것으로 환자를 잘 선별한다면 치료 성적을 더 끌어올릴 수 있을 것”이라고 강조했다.
이 교수는 실제 임상현장에서도 수술 전ㆍ후 보조요법으로 기대 이상의 변화가 나타나는 경우가 적지 않다고 전했다.
그는 “실제로 임상 연구 중에 예후가 좋지 않은 환자가 수술 전 보조요법에서 종양이 크게 줄어들어서 수술 후에 5% 정도만 남은 경우가 있다”면서 “정말 큰 성공을 거둔 것”이라고 의미를 부여했다.
여기에서 더 나아가 “기존에는 5%가 남으면 할 만큼 했다고 생각해 더 이상 치료를 하지 않기도 했다”면서 “이렇게 종결을 시키지 못했었는데, 수술 전ㆍ후 보조요법이 허가돼 이제는 이처럼 완전관해가 오지 않은 환자들에게 더 자신감 있게 치료를 할 수 있게 됐다”고 역설했다.
◇돌연변이 폐암 환자에는 효과 제한적...환자 선별해 접근성 제고해야
한편, 처음 KEYNOTE-671 연구 결과가 발표된 후 일각에서는 EGFR 등 돌연변이가 있는 환자에게도 키트루다 수술 전ㆍ후 보조요법이 효과가 있을 것이란 기대가 적지 않았다.
면역항암제는 돌연변이가 있는 폐암에서는 효과가 제한적이어서 표적치료제를 우선 사용하도록 권고하고 있다.
그러나 KEYNOTE-671 연구에는 소수지만 EGFR 변이 환자가 포함됐고, 첫 번째 분석에서 치료 결과가 나쁘지 않은 것으로 보고됐다.
하지만 이 교수는 수술 전ㆍ후 보조요법 역시 돌연변이가 있는 경우 치료 효과가 제한적이라고 선을 그었다.
그는 “이 연구에서는 연구 시작 전에 EGFR 검사를 하지 않은 환자들은 치료 중이나 후에 검사해서 EGFR을 확인했다 하더라도 모두 미확인 환자로 분류했다”면서 “이로 인해 EGFR 환자의 모수가 적어져 긍정적으로 보였던 것”이라고 설명했다.
반면 “재발한 환자에서 검사해보니 상당수의 환자에서 EGFR 변이가 확인됐다”면서 “EGFR 변이 환자에게는 키트루다 수술 전ㆍ후 보조요법의 효과가 제한적이라 보는 것이 맞다”고 강조했다.
이처럼 키트루다 수술 전ㆍ후 보조요법의 효과가 제한적인 환자와 반대로 반응이 좋을 것으로 예상되는 환자를 분류해 접근성을 개선할 필요가 있다는 설명이다.
실례로 그는 “당연히 PD-L1 발현율이 높은 환자에서 효과가 더 좋을 것으로 예사알 수 있다”면서도 “사실 경제적인 부담만 없다면 모든 환자에게 사용하는 것이 도움이 되기는 한다”고 전제했다.
하지만 “의학 외적으로 경제적인 측면까지 고려한다면 수술 후 병리학적 완전관해 여부나 PD-L! 발현율 등을 고려해 환자들을 선택하게 될 것”이라고 제안했다.