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최종편집 2024-07-23 15:41 (화)
서울아산병원 종양내과 윤덕현 교수
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서울아산병원 종양내과 윤덕현 교수
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2024.07.04 03:34
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컬럼비, DLBCL 치료의 게임체인저

[의약뉴스]

 

DLBCL 치료의 새로운 게임체인저

 

미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) 치료 환경이 급변하고 있다.

CAR-T 세포치료제에 이어 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugates, ADC)와 이중특이항체(Bispecific Antibody) 등 혁신 신약들이 쏟아져 나오며 답보상태에 있던 DLBCL 치료 성적을 끌어올리고 있는 것.

이 가운데 지난달 스페인 마드리드에서 개최된 유럽혈액학회(EHA 2024)에서는 한 가지 이상의 전신 치료 후 자가조혈모세포 이식이 불가능하거나, 두 가지 이상의 전신 치료를 받은 재발/불응성(Relapsed or Refractory, R/R) DLBCL 환자에서 컬럼비(성분명 글로피타맙)와 항암화학병용요법이 기존 표준요법 대비 사망의 위험을 40% 이상 줄였다는 연구 결과가 발표돼 화제를 모았다.

컬럼비는 DLBCL 치료제 가운데 계열 최초(First in Class)의 이중항체로, 국내에서는 지난해 12월 R/R DLBCL 환자 중 이전에 두 가지 이상의 전신 치료 이력이 있는 성인 환자의 치료에 단독요법으로 허가를 받았다.

허가의 근거가 된 임상 1상/2상 NP30179 연구에서 보고된 컬럼비의 치료 성적이 이전에 CAR-T 치료제가 보고한 연구 결과와 유사했던 만큼, 컬럼비의 가세로 장단점이 뚜렷하게 갈리는 두 계열의 치료제들이 상호보완적으로 작용해 DLBCL 환자의 치료 성적을 끌어올릴 것이란 평가다.

이에 의약뉴스는 서울아산병원 종양내과 윤덕현 교수를 만나 R/R DLBCL 치료에 있어 미충족 수요(Unmet Needs)와 계열 최초의 이중항체, 컬럼비의 임상적 가치를 조명했다.

 

▲ 미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) 치료 환경이 급변하고 있다. CAR-T 세포치료제에 이어 항체약물접합체와 이중특이항체 등 혁신 신약들이 쏟아져 나오며 답보상태에 있던 DLBCL 치료 성적을 끌어올리고 있는 것. 지난해 12월에는 DLBCL 치료제 가운데 계열 최초(First in Class)의 이중항체, 컬럼비가 R/R DLBCL 환자 중 이전에 두 가지 이상의 전신 치료 이력이 있는 성인 환자의 치료에 단독요법으로 허가를 받았다. 이에 의약뉴스는 서울아산병원 종양내과 윤덕현 교수를 만나 R/R DLBCL 치료에 있어 미충족 수요(Unmet Needs)와 계열 최초의 이중항체, 컬럼비의 임상적 가치를 조명했다.
▲ 미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) 치료 환경이 급변하고 있다. CAR-T 세포치료제에 이어 항체약물접합체와 이중특이항체 등 혁신 신약들이 쏟아져 나오며 답보상태에 있던 DLBCL 치료 성적을 끌어올리고 있는 것. 지난해 12월에는 DLBCL 치료제 가운데 계열 최초(First in Class)의 이중항체, 컬럼비가 R/R DLBCL 환자 중 이전에 두 가지 이상의 전신 치료 이력이 있는 성인 환자의 치료에 단독요법으로 허가를 받았다. 이에 의약뉴스는 서울아산병원 종양내과 윤덕현 교수를 만나 R/R DLBCL 치료에 있어 미충족 수요(Unmet Needs)와 계열 최초의 이중항체, 컬럼비의 임상적 가치를 조명했다.

 

◇백혈병의 사촌 DLBCL, 재발하면 치료 어려워
DLBCL은 신체를 보호하는 B세포가 과도하게 증식하는 질환으로 림프종 중에서도 가장 흔할 뿐 아니라, 최근에는 환자도 크게 늘고 있다.

건강보험심사평가원 의료통계정보에 따르면, 국내 DLBCL 환자는 2017년 1만 428명에서 지난해 1만 4183명으로 연평균 5% 이상 빠르게 증가하고 있다.

그나마 항암화학요법에 잘 반응해 1차 전신 치료에서 완치에 이르는 환자가 적지 않지만, 재발하면 예후가 급격하게 나빠진다.

윤 교수는 “림프종은 일반적으로 종괴(혹)를 만드는 성질이 있는 혈액암으로, 100여 가지의 세부 아형으로 분류된다”면서 “그 중에서 가장 흔하게 나타나는 질환이 바로 DLBCL”이라고 설명했다.

이어 “쉽게 표현하자면 ‘백혈병의 사촌’인 질환”이라면서 “DLBCL은 항암제에 대한 반응이 좋은 편으로, 전체 환자 중 60~70%는 1차 치료에서 완치되지만 3명 중 1명 수준으로 나타나는 재발성 DLBCL의 경우 치료가 까다로워진다”고 지적했다.

구체적으로 윤 교수는 “R/R DLBCL 환자에서 기존 항암제로 2차 치료를 진행했을 때 치료에 반응을 보이는 환자들은 절반 정도로 완전관해율은 10~20%에 그치며, 치료 반응이 유지되는 기간도 수개월 미만으로 짧아 결국 재발을 반복한다”면서 “건강보험심사평가원 데이터에 따르면, R/R DLBCL 환자의 전체 생존 기간은 4.6개월에 불과했다”고 부연했다.

 

◇R/R DLBCL 치료의 전환점 만든 CAR-T, 한계도 명확
R/R DLBCL의 치료 성적이 좀처럼 개선되지 않던 가운데 새로운 개념의 치료제가 등장해 전환점을 만들었다.

환자 개개인의 세포를 채취해 특정 유전자를 삽입, 이를 다시 체내에 주입해 항종양 효과를 유도하는 개인 맞춤형 세포치료제, CAR-T가 등장한 것.

CAR-T는 환자에서 채취한 T세포 표면에 암세포의 특정 항원을 인지하는 키메릭 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)가 발현될 수 있도록 유전적으로 재조합한 후 다시 환자의 몸에 주입하는 방식의 1인 맞춤형 항암제다.

단 1회 치료로 R/R DLBCL 환자 중 약 40%를 완전 관해(Complete Response, CR)에 이르게 하고, 지속적인 반응을 유지해 장기 생존의 가능성을 열어 ‘기적의 치료제’로 주목을 받았다.

하지만, 우리나라의 실제 임상현장 데이터(Real-World Data, RWD)는 임상 연구 성적에 미치지 못하는 것으로 보고되고 있다.

윤 교수는 “기존에는 70세 미만의 환자에서 시행하는 고용량항암치료 및 자가조혈모세포이식이 DLBCL의 유일한 완치 치료법으로 여겨졌으나, 여러 부작용이 수반되고 연령 등으로 치료 대상이 제한되는 등 한계가 있었다”면서 “이러한 상황에 최근 체내 세포에 유전자를 삽입해 조제하는 CAR-T 세포치료제가 등장하면서, R/R DLBCL 치료에 획기적인 돌파구를 마련했다”고 평가했다.

구체적으로 “글로벌 허가 임상 데이터에 따르면, CAR-T 치료제를 사용한 재발성 DLBCL 환자의 약 30~40%에서 완치할 수 있는 것으로 나타났다”면서 “다만, 현재까지 국내 환자 대상 리얼 월드 데이터에서는 글로벌 데이터에 미치지 못하는 치료 성적이 보고되고 있다”고 부연했다.

그러나 아직까지 국내 CAR-T 치료 사례가 많지 않은 만큼, 실질적인 치료 혜택을 단정하기는 어렵다는 것이 윤 교수의 지적이다.

그는 “(임상 연구보다 실제 임상에서 CAR-T 치료 성적이 낮은 데에는) 여러 가지 이유가 있겠지만 우선 데이터가 다소 편향될 수 있다는 점을 고려해야 한다”고 전제했다.

실례로 “서울아산병원을 비롯한 일부 CAR-T 세포치료센터는 국내외에서 새롭게 개발되고 있는 여러 CAR-T 세포치료제의 허가 임상에 참여하고 있는데, 환자의 입장에서는 좋은 치료제를 추가적인 부담 없이 시도해 볼 수 있는 좋은 기회이긴 하지만, 허가 임상에 참여하기 위해서는 여러 조건을 충족해야 하며, 특히 최소한의 안전을 담보해야 하기 때문에, 결론적으로 허가 임상에는 상대적으로 전신 상태가 좋은 환자들이 참여하게 된다”면서 “반면, 리얼 월드에서는 여러 제약으로 인해 임상 시험에 참여하지 못한, 전신 상태가 악화된 환자들에게 CAR-T 세포치료제가 처방되기 때문에, 임상 데이터와 비교했을 때 좋지 않은 결과를 보이게 된다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “리얼 월드에서는 이전의 항암치료에 모두 실패한 환자를 대상으로 CAR-T를 처방하기 때문에, 기존 항암제와 기전이 유사한 세포독성항암제로는 회복될 가능성이 낮다”면서 “CAR-T 치료제 조제를 기다리는 동안 시행하는 ‘가교 치료(Bridge Therapy)’로 질환이 호전되는 확률은 1/3 미만”이라고 지적했다.

이어 “적은 확률이지만 가교 치료를 통해 호전되는 경우, CAR-T 세포치료를 시작했을 때 질환이 어느 정도 완화된 상태이기 때문에 부작용이 덜하고 치료 성적도 개선되지만, 국내에서는 건강 보험 급여가 적용되는 가교 치료가 굉장히 제한되어 있기 때문에, 글로벌 허가 임상 결과에 미치지 못하는 치료 결과가 나타날 수 있다”고 분석했다.

CAR-T 치료제에 대한 건강보험 급여 기준도 임상 연구와 리얼 월드간 괴리를 만들고 있다는 것이 윤 교수의 지적이다.

그는 “R/R DLBCL 치료에 사용되고 있는 CAR-T는 분명히 획기적인 치료제이지만, 비용 등 여러 측면에서 한계가 존재한다”면서 “특히 우리나라는 한정적인 급여 상황으로 인한 한계가 있다”고 밝혔다.

구체적으로 “CAR-T는 자가 혈액 기반의 치료인만큼 환자의 혈액에서 세포를 추출해 제조하기 때문에 그 절차가 복잡하고, 상당한 비용이 소모된다”며 “이러한 한계 때문에 미국이나 유럽 등 해외에서는 R/R DLBCL 치료에 3가지의 치료제가 도입돼 사용하고 있고, CAR-T도 2차 치료부터 처방할 수 있는 반면, 국내에서는 하나의 CAR-T 제품만 3차 치료제로 쓸 수 있는 제한적인 상황”이라고 지적했다

이어 “1차 치료 후 1년 이내에 재발한 환자군에서 2차 치료로 CAR-T를 사용했을 경우 자가조혈모세포이식 대비 우월한 치료 효과를 내는 것으로 보고되는데, 국내에서는 아직 사용되지 못하는 것”이라고 문제를 제기했다.

개인맞춤형 치료제라는 CART-T의 장점 이면에 적지 않은 제조기간이 소요된다는 태생적 한계도 걸림돌이다.

윤 교수는 “CAR-T는 조제 과정이 복잡해 환자들이 즉각적으로 치료를 시작할 수 없다는 한계가 있다”면서 “CAR-T 세포치료제 하나를 제조하기 위해서는 혈액 속 세포를 채취해 동결한 후, 대형 질소 탱크를 통해 미국에 있는 GMP 생산시설까지 운송하는 과정을 거쳐야 한다”고 설명했다.

이어 “이 과정에서 고액의 운송비가 발생하고, 생산품질관리(QC)에 2주 이상이 소요돼 전체 과정에 1~2개월이 소요된다”면서 “오랜 시간이 소요되다 보니 제조를 기다리는 사이에 환자가 사망하는 경우도 많다”고 전했다.

실례로 “CAR-T 임상 연구에 등록했던 환자의 약 30%는 투약에 실패한 것으로 나타났다”면서 “그 이유는 대부분의 환자가 치료제를 제조하는 동안 질환이 빠르게 악화됐고, 일부는 치료제 제조에 실패했기 때문”이라고 부연했다.

특히 “이 연구에서 환자의 혈액을 채취해 치료제를 투약하기까지 약 50일이 소요됐는데, 실제 진료 현장에서는 치료 시작 시점으로부터 두 달 이상 소요될 가능성이 크다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “CAR-T 세포치료제를 취급하는 대형 병원에서 병실 확보가 쉽지 않아, 혈액 세포 추출 및 투약에 필요한 입원이 지연된다는 문제도 있다”면서 “이외에도 치료 후 발생하는 사이토카인 방출 증후군도 문제로, 허가 임상에서는 낮은 비율로 보고됐지만, 통상적으로 적용하는 기준을 사용한다면 높은 비율의 환자가 사이토카인 방출 증후군 및 신경 독성을 경험한다”고 한계를 설명했다.

그럼에도 불구하고 그는 “CAR-T에 이처럼 여러 한계점이 있지만, 굉장히 좋은 치료제이며 첨단 과학의 혁신적인 산물임은 분명하다”고 역설했다.

CAR-T 치료제를 제조해 주입하기까지 소요되는 시간을 단축하고, 가교 치료에 대한 접근성을 개선하는 등 한계를 보완할 수 있는 방안이 필요하다는 지적으로, 해외에서는 환자들이 최적의 컨디션에서 투약할 수 있도록 제조된 CAR-T 치료제를 동결, 보관하는 방법도 하나의 대안으로 제시되고 있다.

이와 관련, 윤 교수는 “CAR-T의 장기 보관은 국내에서도 기술적으로는 충분히 가능하지만, 결국 제도와 시설의 문제”라며 “환자의 세포를 보관하는 비용에 대한 재정적 지원 및 국내 시스템 상의 허가가 이루어질 수 있는지가 관건으로, 결국 보관 비용을 누군가 감당해야 하기 때문에 시스템 및 제도적인 보완이 필요하다”고 강조했다.

 

▲ 윤 교수는 “컬럼비는 DLBCL 치료 환경에 새로운 ‘게임체인저’”라며 “개선된 접근성과 CAR-T 대비 저렴한 비용을 강점으로 보다 많은 환자들에게 좋은 치료 혜택을 제공할 것”이라고 평가했다.
▲ 윤 교수는 “컬럼비는 DLBCL 치료 환경에 새로운 ‘게임체인저’”라며 “개선된 접근성과 CAR-T 대비 저렴한 비용을 강점으로 보다 많은 환자들에게 좋은 치료 혜택을 제공할 것”이라고 평가했다.

 

◇이중항체 컬럼비와 CAR-T, 경쟁자이자 보완적 관계
이처럼 기대를 모았던 CAR-T의 한계가 뚜렷해지고 있던 가운데 DLBCL 치료제 중 최초의 이중항체 컬럼비가 등장, 허가임상에서 CAR-T 못지않은 성적표를 제시하며 새로운 대안으로 떠올랐다.

최초의 CD20xCD3 T세포 관여 이중특이항체인 컬럼비는 악성 B세포 표면에 발현하는 CD20 영역 2개와 면역세포 T세포 표면에 발현하는 CD3 영역 1개를 결합하는 2:1 구조로, 면역 T세포가 악성 B세포를 타깃하도록 설계됐다.

특히 기성품(Off-the-shelf)으로 출시돼 치료제를 제조하기 위해 대기할 팔요가 없어 진단 즉시 신속한 치료가 가능하다.

한 번의 투약으로 마무리되는 CAR-T와 달리 3주에 한 번씩 반복적으로 투약해야 하지만, 치료기간은 최대 12주기로 고정되어 있다.

컬럼비는 CAR-T 치료 이력이 있는 환자를 포함해 이전에 두 가지 이상의 전신 치료 이력이 있는 환자들을 대상으로 진행한 허가임상, 오픈레이블 1상/2상 NP30179에서 전체반응률(Overall Response Rate, ORR)이 52%로 50%를 상회했으며, 완전관해율도 39%에 달했다.

뿐만 아니라 완전관해에 이른 환자들 가운데 3분의 2는 18개월 시점에서도 완전관해를 유지하고 있었으며, 반응지속기간(Duration of Reponse, DoR)은 26.9개월로 2년을 넘어섰다.

이와 관련, 윤 교수는 “우선 임상 연구에서 확인된 컬럼비의 전체 반응률과 완전관해율(52% 및 39%)은 CAR-T 세포치료제 티사젠렉류셀(52% 및 40%)과 거의 동일하다”고 설명했다.

다만 “두 치료제를 1:1로 직접 비교한 임상 데이터가 없고, 각 임상 연구 환자군에도 약간의 차이가 있다는 점을 감안하면 두 치료제의 효과에 우위를 단정할 수 없다”면서도 “그럼에도 불구하고 현재까지의 데이터에 따르면, 컬럼비는 CAR-T 세포치료제에 버금가는 치료 효과를 낼 수 있을 것”이라고 의미를 부여했다.

특히 “CAR-T 치료제의 미충족 수요를 감안했을 때, 비슷한 치료 혜택을 가지면서도 기성품으로 사용 가능하다는 것은 컬럼비의 큰 강점”이라면서 “기성품으로 출시되기 때문에 특정 의료기관의 치료센터에서만 치료할 수 있는 CAR-T 세포치료제에 비해 치료 접근성이 우수하며, CAR-T 세포치료센터에서 먼 지역에 거주하는 환자들도 좋은 치료 혜택을 받을 수 있는 기회를 제공한다”고 강조했다.

12주기의 고정주기 요법 역시 편의성과 함께 치료 비용 측면에서 컬럼비의 장점이 될 수 있다는 평가다.

실례로 그는 “치료 효과의 측면에서 생각한다면 지속적으로 투약하지 않고 종료하는 것에 우려를 가질 수도 있겠지만, 대부분의 환자들은 치료 효과가 나타날 때 치료 종료 시점을 궁금해한다”면서 “‘효과가 좋으면 이제 더 이상 치료를 하지 않아도 되나요?’라는 질문을 많이 한다”고 설명했다.

특히 “정해진 치료 기간이 없어 효과가 유지되는 한 지속적으로 투약해야 하는 경구용 제제를 처방 받는 환자들은 항상 약을 언제까지 복용해야 하는지 묻는다”며 “이러한 점을 고려했을 때 치료 기간이 고정되어 있다는 것은 환자 편의성 측면뿐 아니라, 치료 비용 측면에서도 매우 큰 장점”이라고 강조했다.

또한 “이중특이항체에서 고려해야 할 부분도 있는데, 이중특이항체는 면역을 활성화하는 치료법으로, 면역을 활성화하면 다시 원래대로 돌아가려는 기전이 있기 때문에 장기적으로 사용할 경우 오히려 환자의 면역이 저해될 수 있고, 이로 인해 코로나19나 폐렴 등 여러 감염증의 위험이 증가할 수 있다”면서 “따라서 이미 관해 상태를 오랫동안 유지하고 있는 환자에게는 장기 치료를 진행할 필요성이 낮다”고 부연했다.

다만 “유사한 기전의 다른 치료제에서는 고정된 투약 기간 없이 지속적으로 치료를 이어가는 전략을 사용하기도 한다”면서 “지속적으로 치료하도록 허가된 치료제들도 향후에는 투약을 지속하는 전략과 고정기간 치료하는 전략을 비교하는 연구 데이터가 나올 것으로 생각한다”고 피력했다.

편의성의 측면 뿐 아니라 이상반응 관리에 있어서도 컬럼비가 CAR-T보다 장점이 있다는 것이 윤 교수의 설명이다. 상대적으로 관리가 수월해 지역 의료기관에서도 투약이 가능하다는 것.

그는 “컬럼비는 부작용 측면에서도 유리하다”면서 “CAR-T 치료제 투약 환자에서 나타나는 ‘사이토카인 방출 증후군’이 컬럼비 투약 환자에서도 보고되긴 하지만, 컬럼비 투약 환자에서 사이토카인 방출 증후군 발생률은 전체 환자의 약 절반 정도로 CAR-T 치료제와 대비 낮은 수준이며, 그 중에서도 높은 등급의 부작용은 3~4%의 소수 환자에서 발생한다”고 설명했다.

이어 “컬럼비는 외래 치료가 가능한 약제이지만, 사이토카인 방출 증후군이 가장 흔히 발생하는 투약 초기에는 환자의 안전을 최우선으로 고려해 모니터링한다”면서 “그러나 사이토카인 방출 증후군은 대부분 토실리주맙이라는 치료제로 극복할 수 있고, DLBCL를 진료하는 병원이라면 어디서나 충분히 대처할 수 있기 때문에 크게 우려되지 않는 부분”이라고 부연했다.

뿐만 아니라 “컬럼비는 CAR-T 치료에서 나타나는 신경 독성의 부작용 또한 거의 없다”면서 “사이토카인 방출 증후군을 많이 경험한 환자들은 신경 독성으로 인해 일시적인 신경 발작이나 의식 저하 등의 문제가 생길 수 있고, 이로 인해 CAR-T 세포치료제를 사용한 환자 중 약 10%의 환자들은 중환자실 치료를 필요로 하지만, 컬럼비는 신경 독성 발생률이 상당히 낮기 때문에 이로 인해 중환자실 치료가 필요한 사례가 거의 없을 정도로 안전성 측면에서 유리하다”고 강조했다.

다만, DLBCL 치료에 있어 CAR-T와 이중항체는 경쟁자이기보다 상호 보완적 관계라는 것이 윤 교수의 설명이다.

그는 “서울아산병원에서는 CAR-T 치료 센터를 운영하고 있을 뿐만 아니라, 여러 CAR-T 세포치료제 개발에도 참여하고 있는 만큼 CAR-T에 대한 높은 기대감을 가지고 있다”면서 “CAR-T 세포치료제가 향후 많은 혁신을 이뤄 나갈 것으로 확신하는 동시에, 컬럼비와 같은 이중특이항체가 CAR-T의 약점을 보완하는 위치에서 환자들에게 좋은 치료 기회를 제공해 나갈 것이라 기대하고 있다”고 밝혔다.

그 이유로 “국내 통계에 따르면 CAR-T 치료로 도움을 얻을 수 있는 환자는 소수이며, 고액의 비용과 복잡한 절차에도 불구하고 치료 후 완치에 이르는 환자는 3~4명 중 1명 수준에 불과하다”며 “이는 현재 임상 현장에서 맞닥뜨리고 있는 문제로, 이러한 환자들에게 거의 유일하게 완치를 기대할 수 있는 치료 옵션이 컬럼비를 비롯한 이중특이항체이며, CAR-T 세포치료에 실패한 환자들에게 단연코 가장 좋은 치료 옵션”이라고 강조했다.

실례로 “컬럼비 허가 임상에는 CAR-T 선행 치료에 실패했던 환자가 약 3분의 1을 차지했는데, 이 가운데 약 30%는 컬럼비 치료를 통해 완전관해에 도달했다”며 “즉, 컬럼비는 CAR-T로 치료하기 어려운 환자들에게 좋은 치료 옵션을 제공하며, CAR-T 치료에 실패한 환자들에게도 최선의 치료 전략을 제시한다는 점에서 의미가 크다”고 역설했다.

 

◇DLBCL 치료의 게임체인저 컬럼비, 향후 1~2차 치료에서도 기여할 것
컬럼비 등 CD20을 표적하는 이중항체들이 DLBCL 치료에 고무적인 성적표를 내놓고 있지만, 일각에서는 이중항체 역시 실제 임상현장에서 효과가 제한적일 수 있다는 목소리를 내놓고 있다.

현재 DCBCL 1차 표준요법에 CD20을 표적하는 리툭시맙이 포함되어 있어, 이미 리툭시맙에 노출된 환장에게는 CD20 표적 이중항체들의 효과가 제한적일 것이란 분석이다.

윤덕현 교수는 같은 이유로 CAR-T 치료제와 컬럼비를 상호 보완적으로 활용할 수 있을 것이라면서도 리툭시맙 노출이 컬럼비의 효과에 영향을 주지는 않을 것으로 전망했다.

그는 “컬럼비와 1차 치료로 사용되는 리툭시맙은 둘 다 CD20 항원을 표적하기 때문에, 선행 치료를 통해 CD20 항원에 변화가 생기는 것에 대한 우려가 있을 수 있다”고 인정했다.

그러나 “그 비율은 CD19를 표적하는 CAR-T 세포치료제보다 낮다”며 “CD19를 표적하는 CAR-T 세포치료제인 티사젠렉류셀(제품명 킴리아)을 사용하면 약 30%의 환자에서 CD19 항원이 없어지거나 항원에 돌연변이가 발생하지만, 리툭시맙 사용 후 CD20 항원 변화는 그보다 훨씬 적게 나타난다”고 강조했다.

또한 “치료 효과가 높은 치료제일수록 세포 등 개체 진화나 돌연변이를 유도하는 ‘선택 압력(selection pressure)’이 강해지는데, 리툭시맙의 선택 압력은 높지 않기 때문에 실제 임상 현장에서 CD20 항원 음성으로 인해 컬럼비를 사용하지 못하는 사례는 많지 않은 것 같다“고 이 같은 우려에 선을 그었다.

뿐만 아니라 “아직 데이터가 확립되어 있지는 않지만, CD19를 표적으로 하는 이중특이항체의 경우에도 기존에 비슷한 우려로 인해 CD19 음성 환자에 사용하지 않았으나 현재는 CD19 여부와 관계없이 사용하고 있으며, 비슷한 맥락에서 CD30을 표적하는 항체-약물접합체 브렌툭시맙 베도틴(제품명 애드세트리스)은 CD30 양성 환자에만 사용하도록 제한되어 있지만, 실제로 CD30 항원 발현 비율과 효과에는 큰 차이가 나지 않는다”면서 “조금 더 데이터가 축적되어야 정확히 알 수 있겠지만, 컬럼비와 리툭시맙이 같은 항원을 표적한다는 점은 치료에 큰 영향을 미치지 않을 것”이라고 내다봤다.

다만 “이론적으로는 CD20 표적치료제에 노출됐던 환자에게는 다른 항원인 CD19를 표적하는 CAR-T 세포치료제가 장점을 가질 수 있다”면서 “컬럼비와 CAR-T 치료제는 경쟁 위치에 있으면서도 상호 보완적인 관계이기 때문에, 서로 다른 항원을 표적한다는 점은 다행스럽다”고 평가했다.

이에 더해 컬럼비는 기존의 다양한 치료제들과 병용할 수 있어 DLBCL 치료에서 보다 많은 기회를 만들 수 있을 것으로 기대했다. 현재 허가된 3차 이상의 치료에서 나아가 2차, 1차로 전진할 것이란 설명이다.

윤 교수는 먼저 “컬럼비는 DLBCL 치료 환경에 새로운 ‘게임체인저’”라며 “개선된 접근성과 CAR-T 대비 저렴한 비용을 강점으로 보다 많은 환자들에게 좋은 치료 혜택을 제공할 것”이라고 평가했다.

이어 “컬럼비는 다른 치료제와 병용해서 사용하기 수월하다는 장점이 있다”며 “최근 DLBCL 2차 치료에서 레날리도마이드 및 젬시타빈 등 기존 항암제와 병용하는 임상 연구 결과가 유럽혈액학회(EHA 2024)에서 발표되기도 했다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “컬럼비 병용요법은 이미 기존의 리툭시맙 병용요법 대비 월등히 개선된 치료 성적을 확인했으며, 나아가 1차 치료에서도 사용되고 있다”며 “컬럼비와 리툭시맙은 모두 CD20를 표적하지만, 결합 부위에서 차이를 보인다”고 부연했다.

여기에 더해 “국내에서는 아직 급여가 적용되지 않아 안타깝지만, 컬럼비를 폴라이비(성분명: 폴라타주맙 베도틴) 병용요법에 추가해 2차 치료에서 효과를 평가하는 3상 허가 임상도 진행되고 있는 만큼 향후 컬럼비의 활용 방향성이 크다”며 “현재로서는 컬럼비가 국내에서 3차 치료 이상에서 단독요법으로 허가 받았지만, 앞으로 1차, 2차 치료에서도 좋은 성적을 낼 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.

한 발 더 나아가 “이중특이항체는 림프종 이외에 고형암 등 여러 치료 분야에서도 활발히 개발되고 있다”면서 “이 가운데 B세포 림프종에서 이중특이항체는 T세포를 자극해 면역을 활성화하는 이중특이항체, 다른 항원과 결합하는 이중특이항체 등을 병용요법으로 사용하는 연구가 지속되고 있고, 학계의 뜨거운 이슈로 떠오르고 있어 여러 방향으로 발전해 나갈 여지가 크다”고 덧붙였다.

 

▲ 윤 교수는 환자들에게 “몇 년 전만해도 CAR-T 치료는 존재조차 알려지지 않았으나, 현재는 수 억의 비용이 소요되는 치료제임에도 급여가 적용돼 일부 기관에서 CAR-T 치료를 받을 수 있게 됐으며, 한 발 더 나아가 이중특이항체라는 굉장히 혁신적인 치료제가 도입됐다”면서 "좋은 치료제들이 꾸준히 개발되고 있는 만큼 희망을 잃지 말라는 말씀을 드리고 싶다”고 당부했다.
▲ 윤 교수는 환자들에게 “몇 년 전만해도 CAR-T 치료는 존재조차 알려지지 않았으나, 현재는 수 억의 비용이 소요되는 치료제임에도 급여가 적용돼 일부 기관에서 CAR-T 치료를 받을 수 있게 됐으며, 한 발 더 나아가 이중특이항체라는 굉장히 혁신적인 치료제가 도입됐다”면서 "좋은 치료제들이 꾸준히 개발되고 있는 만큼 희망을 잃지 말라는 말씀을 드리고 싶다”고 당부했다.

 

◇CAR-T와 이중항체간 우선순위 불분명, 가교 치료제 역할도 기대
이처럼 CAR-T와 이중항체가 상호보완적으로 작용해 R/R DLBCL 환자의 예후를 개선할 것으로 기대를 모으고 있지만, 이들간 우선순위에 있어서는 아직 명쾌한 답은 없다는 것이 윤 교수의 설명이다.

현재로서는 CAR-T 이후 이중항체를 투약한 환자나 이중항체를 투약한 후 CAR-T를 투약한 환자 모두 좋은 성적을 보여주고 있다는 것.

그는 “이중특이항체를 우선 순위로 고려할 수도 있겠지만, CAR-T 세포치료제가 먼저 개발돼 사용되어 온 만큼 CAR-T 치료 이후 이중특이항체 치료제를 사용한 데이터가 더 많기 때문에, 반대 상황에 대한 데이터가 조금 더 필요한 상황”이라면서도 “최근에는 CAR-T 치료 선행 없이 이중특이항체를 먼저 사용하는 환자 케이스도 점차 보고되는 추세로, 어떤 순서가 더 효과적인지에 대해서는 아직 알 수 없는 부분”이라고 설명했다.

이 가운데 “다발골수종 치료에서는 CAR-T 치료 선행 후 이중특이항체를 사용한 환자에서 치료 효과가 유지되지만, 이중특이항체 선행 후 CAR-T 치료를 받은 환자에서는 치료 효과가 다소 저하된다고 보고된 바 있다”면서 “이러한 이유로 림프종에서도 유사한 결과가 나오지 않을까 하는 우려의 목소리가 제기되기도 한다”고 부연했다.

하지만 “다발골수종에서는 허가 받은 이중특이항체와 CAR-T 세포치료제는 동일한 항원을 표적하기 때문에, 이러한 결과를 림프종에도 적용하기는 어렵다”고 지적했다.

이어 “림프종에 허가된 컬럼비와 CAR-T치료제 티사젠렉류셀은 서로 다른 항원을 표적하며, 둘 중 한 가지 치료를 선행했음에도 재발하는 경우에는 또다른 치료 옵션이 남아있다고 볼 수 있다”면서 “실제로 림프종 치료 데이터를 통해 보고된 유럽 연구에 따르면, 이중특이항체 치료 선행 후 CAR-T 세포치료제를 사용한 환자에서도 좋은 효과가 나타났다”고 강조했다.

다만, CAR-T 치료의 효과가 제한적일 것으로 예상되는 환자에게는 컬럼비를 먼저 투약하는 것이 유리할 수 있다는 설명이다.

그는 “CAR-T 치료의 효과를 극대화하기 위해서는 플루다라빈이나 벤다무스틴이라는 항암제를 전처치 항암치료로 사용해야 한다”면서 “이 가운데 플루다라빈은 신기능이 나쁜 환자에게는 권장되지 않는 약제임에도 불구하고, 벤다스무틴의 처방 조건이 매우 까다롭다보니 어쩔 수 없이 플루다라빈을 사용해야 한다”고 지적했다.

이에 “이처럼 한계점이 있기 때문에, 신기능이 악화된 일부 환자들에게 컬럼비는 CAR-T를 대신해 우선적으로 고려할 수 있는 좋은 치료 옵션”이라고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 세포 채취 후 실제 투약까지 최소 4주 이상이 소요되는 CAR-T 치료에 있어 컬럼비가 가교 치료제로서 기여할 수도 있다는 평가다.

윤 교수는 “CAR-T 치료 경험이 쌓이면서 환자가 치료제 투약 시점까지 잘 버텨줄 수 있을지에 대한 고민이 생긴다”며 “반면 즉각적인 치료가 가능한 컬럼비는 진행 속도가 빠른 DLBCL 환자들이 기다림 없이 사용할 수 있는 좋은 치료제”라고 설명했다.

이어 “일각에서는 이중특이항체가 CAR-T 세포치료제를 제조하는 동안 사용하는 가교 치료제로서 중요한 역할을 할 수 있을 것으로도 기대하고 있다”고 전했다

구체적으로 “R/R DLBCL은 매우 공격적으로 질환이 진행되기 때문에, 한 가지 치료를 실패했을 때 다음 치료를 받을 수 있는 가능성이 보장되지 않는다”면서 “따라서 3차보다 2차, 1차 치료가 더욱 중요하며, 이에 최근에는 서로 기전과 표적이 다른 이중특이항체와 CAR-T 세포치료제를 병용해 치료할 수 있도록 하는 방향으로 개발이 이어지고 있다”고 부연했다.

 

◇지속적으로 혁신 신약 개발되고 있는 림프종, 희망 잃지 말고 적극적으로 치료해야
최근 림프종 등 혈액암 분야에서는 CAR-T를 비롯해 항체약물접합체와 이중항체에 이르기까지 최첨단 기술을 기반으로 한 혁신 신약들이 지속적으로 출시되고 있다.

특히 이 새로운 치료제들은 서로간의 경쟁을 넘어 상호 보완적으로 작용하며 기존 치료제의 한계를 넘어 혈액암 환자들의 예후를 크게 개선하고 있다.

이에 윤 교수는 림프종을 진단받아 실망하신 환자분들이 희망을 잃지 말고 적극적으로 치료에 임하시길 당부했다. 충분히 좋은 치료제들이 준비되어 있다는 설명이다.

윤 교수는 “림프종을 진단받은 후 답답해하시는 환자분들에게 혁신적이고 우수한 치료제들이 많이 개발되고 있다고 설명해 드리면 그나마 안도하는 편”이라고 전했다.

이어 “DLBCL의 상황도 마찬가지로, 몇 년 전만해도 CAR-T 치료는 존재조차 알려지지 않았으나, 현재는 수 억의 비용이 소요되는 치료제임에도 급여가 적용돼 일부 기관에서 CAR-T 치료를 받을 수 있게 됐다”면서 “한 발 더 나아가, 이중특이항체라는 굉장히 혁신적인 치료제가 도입됐다”고 강조했다.

이에 “이제 막 림프종을 진단받아 실망과 걱정을 느끼고 계실 환자분들과 세포독성항암제 치료를 받으며 부작용으로 고통받고 계신 환자분들 모두 좋은 치료 결과가 있으시기를 진심으로 바란다”면서 “모든 과정을 동원해 열심히 치료를 받았는데도 좋은 소식을 듣지 못하고 고통받고 계신 환자분들께도 좋은 치료제들이 꾸준히 개발되고 있는 만큼 희망을 잃지 말라는 말씀을 드리고 싶다”고 당부했다.


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