[의약뉴스]

 

국내 연구진이 지난 6월, 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2024)에서 재발/불응성 미만성 거대 B세포 림프종(Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma, R/R DLBCL) 환자를 대상으로 진행한 GPL 연구 결과를 발표해 화제를 모으고 있다.

로슈의 CD3×CD20 이중특이항체(Bispecific Antibody) 컬럼비(성분명 글로피타맙)와 한미약품의 BTK 저해제 신약후보물질 포셀티닙(프로젝트명 HM71224)을 레날리도마이드와 함께 병용투여한 결과, 전체반응률(Ovaerall Response Rate, ORR)이 90%에 달했다는 연구 결과를 보고한 것.

이 가운데 컬럼비는 DLBCL 치료제 가운데 계열 최초(First in Class)의 이중항체로, 국내에서는 지난해 12월 이전에 두 가지 이상의 전신 치료 이력이 있는 성인 DLBCL 환자의 치료에 단독요법으로 허가를 받아 치료 옵션이 제한적이었던 R/R DLBCL 환자들에게 선택의 폭을 넓히고 있다.

이에 제약바이오기자모임은 GPL 연구의 주 저자로 ASCO 2024에서 중간분석 결과를 발표한 서울대학교병원 혈액종양내과 고영일 교수를 만나 컬럼비를 중심으로 변화하고 있는 DLBCL 치료 환경을 조명했다.

 

◇진행 속도 빠른 DLBCL, 재발 후 치료 옵션 접근성 한계
DLBCL은 신체를 보호하는 B세포가 통제할 수 없이 성장하거나 증식하는 질환으로, 림프종 중에서도 가장 흔한 아형이다.

그나마 항암화학요법에 잘 반응해 1차 전신 치료에 실패하는 환자는 10~15%에 불과하지만, 완전관해에 도달한 환자 중에서도 20~25%는 12~18개월 내 재발을 경험한다.  

뿐만 아니라 DLBCL은 상당히 공격적인 질환이어서, 치료 차수가 늘어날수록 예후가 급격하게 나빠지는 특징을 보인다. 

고영일 교수는 “DLBCL은 가장 대표적인 림프종으로, 림프종의 대부분을 차지하는 비호지킨 림프종 중에서도 B세포 림프종이 T세포 림프종보다 약 4배가량 많으며, B세포 림프종 중에서도 가장 많은 비율을 차지하는 질환이 바로 DLBCL”이라고 설명했다.

이어 “림프종은 각 종류마다 진행되는 속도가 천차만별로, 천천히 진행되는 림프종부터 급속도로 진행되는 림프종까지 스펙트럼이 넓다”면서 “이 가운데 DLBCL은 진행 속도가 빠른 공격성 림프종에 해당하며, 치료를 제대로 받지 못하면 급격하게 사망까지 이를 수 있다”고 부연했다.

이 가운데 최근에는 CAR-T 세포치료제를 시작으로 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugates, ADC)와 이중특이항체(Bispecific Antibody) 등 혁신 신약들이 쏟아져 나오며 DLBCL 치료 환경이 급변하고 있다.

서로 다른 계열의 치료제들이 상호 보완적으로 작용하며 답보상태에 있던 DLBCL 치료 성적을 끌어올리고 있는 것.

다만, 아직은 DLBCL 1차 치료에서 R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론)이 확고부동한 표준요법으로 자리하고 있다는 것이 고 교수의 설명이다.

그는 “신약의 등장으로 곧 변화될 가능성이 있으나, 현재로서는 DLBCL 1차 치료에 맙테라(성분명: 리툭시맙, 로슈) 기반의 R-CHOP을 주로 사용하고 있다”고 강조했다.

이어 “컬럼비를 비롯한 로슈의 이중특이항체 치료제들 모두 1차 치료에서부터 사용될 가능성이 있다”며 “관련 데이터들이 지속적으로 발표되고 있어서, 아마 치료 전략에 변동이 생길 것이라고 본다”고 전망했다. 

실례로 “해외에는 ADC 치료제인 폴라이비(성분명 폴라투주맙 베도틴, 로슈)와 R-CHP 병용요법에 대한 긍정적인 연구 데이터를 기반으로 이를 1차 치료 요법으로 사용하고 있는 곳도 있다”고 전했다.

1차 치료에서는 아직 R-CHOP이 표준요법의 입지를 공고히하고 있지만, R/R DLBCL에서는 다양한 치료제들이 등장하며 선택의 폭을 넓히고 있다.

국내에서도 개인 맞춤형 1회 치료제(One-Shot)로 화제를 모은 CAR-T에 이어 이중특이항체 컬럼비가 허가를 받아 후속 치료의 기회를 늘리고 있다.

이처럼 다양한 계열의 신약들이 등장해 새로운 기회를 만들고 있지만, 접근성에 있어서는 국가별로 큰 차이가 있다는 것이 고 교수의 지적이다.

그는 “전체 환자 중 R-CHOP으로 완치될 수 있는 사람은 60% 정도이며, R-CHOP으로 완치되지 않아 후속 치료를 받아야 되는 환자들이 40% 수준”이라면서 “이러한 40%의 환자에 대한 국내외 치료법은 접근성 측면에서 큰 차이가 있다”고 밝혔다.

구체적으로 “미국이나 유럽은 R-CHOP 치료 이후 환자의 예후가 나쁜 경우, 2차 치료로 CAR-T를 바로 사용할 수 있다”면서 “반면 우리나라는 DLBCL 2차 치료에 오래된 기존 치료제만 사용할 수 있으며, 아주 효과적인 치료제는 마련되어 있지 않은 상황”이라고 설명했다.

그러나 “기존 치료제로 2차 치료를 진행하는 경우, 자가조혈모세포이식 등의 치료를 포함해도 완치율은 10% 수준에 그친다”면서 “따라서, 2차 치료가 필요한 환자의 대다수는 결국 3차 치료까지 넘어가게 된다”고 지적했다.

 

◇컬럼비 단독요법, R/R DLBCL 완전관해율 40%
이처럼 R/R DLBCL 환자를 위한 치료 옵션이 제한적이었던 상황에서 지난해 컬럼비는 두 가지 이상의 전신치료 이력이 있는 성인 DLBCL 환자의 치료제로 식품의약품안전처의 허가를 받았다.

컬럼비는 악성 B세포 표면에 발현하는 CD20 영역 2개와 면역세포 T세포 표면에 발현하는 CD3 영역 1개를 결합하는 2:1 구조의 CD20×CD3 T세포 관여 이중특이항체로, 면역 T세포가 악성 B세포를 타깃하도록 설계됐다.

두 가지 이상의 전신치료 이력이 있는 성인 DLBCL 환자를 대상으로 한 다기관, 레이블 공개 1상/2상 NP30179 임상 연구에서 약 8.3개월(최대 12주기)의 고정기간 컬럼비 단독요법은 40%의 완전관해율(Complete Reponse, CR)을 포함, 전체 반응률이 52%로 보고됐다.

이는 CAR-T 세포치료제가 이전에 보고했던 치료 성적과 유사한 수준으로, 투약 횟수는 더 많지만 투약 기간이 고정되어 있고, 투약을 위한 전ㆍ후 처리 과정이 필요하지 않아 즉시 투약할 수 있다는 장점이 있어 CAR-T 세포치료제와 상호보완적으로 R/R DLBCL 환자의 치료성적을 개선할 수 있을 것이란 평가다.

고 교수는 “최근 DLBCL에서 효과적인 치료 옵션이 다양하게 개발되고 있는데, 그 중에서도 컬럼비는 유의미하게 좋은 데이터를 확인했다는 것이 가장 큰 장점이지만, 치료제만 준비되어 있다면 당일이라도 환자한테 빠르게 투약할 수 있다는 것 역시 큰 장점”이라고 평가했다.

뿐만 아니라 “안전성 프로파일도 무난해서 부담없이 처방할 수 있다는 것도 큰 장점”이라며 “기존에 사용하고 있던 항암제처럼 친숙하고 편하게 처방할 수 있다”고 설명했다.

이어 실례로 “CAR-T의 가장 잘 알려진 부작용은 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)”이라면서 “임상 시험의 객관적 데이터에 따르면, 컬럼비에서 확인된 CRS 발생률은 CAR-T 세포치료제보다 적었고, 특히 심각할 수 있는 등급(Grade 3)의 CRS는 CAR-T 세포 치료제군의 절반 미만으로 나타났다”고 부연했다. 

나아가 “컬럼비의 여러 장점 중의 또 다른 한 가지는 치료 횟수가 고정되어 있다는 것”이라며 “이는 환자들에게는 추가적인 이점이 된다”고 강조했다.

그 이유로 “일반적으로 림프종을 비롯한 암 환자들에겐 항암 치료를 받기 위해 정기적으로 병원에 내원하는 것이 불편하면서도 익숙한 일이지만, 그럼에도 불구하고 환자들은 병원을 내원하면서 병이 호전되는 것을 느끼면 언제 치료가 종료될 수 있는지 묻는다”고 설명했다.

이어 “컬럼비는 고정된 투약기간 동안 투여하면 되기 때문에 치료의 끝이 정해져 있어서, 12주기만 치료하면 된다고 말씀드리거나 혹은 8.3개월만 치료하면 끝낼 수 있다고 설명하면 환자분들이 굉장히 좋아한다”고 전했다.

여기에 더해 고 교수는 최근 실제 임상현장에서 보고한 치료 성적이 임상 연구에 미치지 못했던 CAR-T 세포치료제와는 달리, 컬럼비와 같은 이중항체는 임상연구와 크게 다르지 않을 것으로 내다봤다.

그는 “CAR-T 세포치료제의 리얼월드 데이터(Real-World Data, RWD)는 임상 연구에 미치지 못하는 결과를 낼 수밖에 없다”고 전제했다.

그 이유로 “새로운 치료법인 CAR-T 세포치료제의 임상 연구에는 여러 제약이 따랐다”면서 “연구에는 임상 시험이 안전하게 진행될 수 있도록, CAR-T 세포치료제 투약이 가능한 시점까지 잘 견딜 수 있는, 상대적으로 진행이 느린 DLBCL 환자들이 제한적으로 포함됐는데, 실제 진료 현장에서는 임상 기준에 부합하지 않는 환자군에도 처방되기 때문에 예후에 차이를 보일 수밖에 없다”고 지적했다. 

이와는 달리 “이중특이항체의 경우 당일에라도 즉각적인 치료가 가능해, 임상 시험과 실제 진료 환경의 차이가 적기 때문에 리얼월드 데이터가 유사하게 나타날 것으로 보고 있다”고 평가했다.

다만, 현재로서는 CAR-T 세포치료제와 컬럼비는 상호보완적 관계로, 우선순위를 따질 수 없없다는 것이 고 교수의 설명이다.

그는 “CAR-T와 이중특이항체를 완전한 경쟁 구도로 보기는 어려운 측면이 있다”며 “CAR-T는 CD19 라는 항원을 표적하고, 컬럼비를 비롯한 이중특이항체는 CD20를 표적하고 있는 만큼 상호 보완적인 관계”라고 강조했다.

실례로 “CAR-T 치료에 실패한 환자가 컬럼비를 사용해서 완치될 수 있고, 컬럼비에 실패한 환자가 CAR-T 치료로 완치될 가능성이 있다”고 우선순위에 선을 그었다.

뿐만 아니라 “두 가지 치료 옵션 중에 어떤 옵션을 먼저 사용할 것인지에 대한 결정은 각 병원의 상황에 따라서도 달라질 것”이라고 전망했다.

구체적으로 “현재 CAR-T 치료를 할 수 없는 병원도 있고, CAR-T 제조가 아무리 빠르게 이루어져도 최소한 한 달 정도가 소요되기 때문에 치료제를 기다리는 동안 환자 상태가 급격히 나빠질 수도 있어서, CAR-T로 치료를 받을 여건이 되지 않는 경우에는 이중특이항체인 컬럼비를 선호할 것”이라며 “반면, 환자가 충분히 치료를 기다릴 여유가 있고, 병원이 CAR-T로 치료할 수 있는 환경이라면 CAR-T를 먼저 고려할 수 있다”고 설명했다.

 

◇컬럼비와 BTK 저해제ㆍ레날리도마이드 병용요법, 전체반응률 90% 
이처럼 DLBCL 치료에 다양한 기회의 문이 열린 가운데, 고 교수는 컬럼비에 BTK 저해제와 레날리도마이드를 더해 반응률을 더욱 끌어올렸다.

국내 17개 기관이 참여한 연구자주도 임상 2상, GPL에서 R/R DLBCL 환자에게 컬럼비와 포셀티닙, 레날리도마이드 3제 병용요법을 시행한 결과, 전체반응률이 90%에 달했다는 연구결과를 지난 6월, ASCO 2024에서 보고한 것.

고 교수는 “림프종 치료에서 가장 큰 혁신은 맙테라의 등장으로, 항체를 다른 항암제와 병용해 사용하면서 치료 성적을 월등히 개선했다”면서 “그런데 이러한 맙테라를 업그레이드한 이중특이항체 치료제인 컬럼비가 등장, 이를 다른 치료제와 병용해 사용하면 치료 성적을 더 향상시킬 수 있을 것이라고 판단했다”고 연구의 배경을 설명했다.

이에 “컬럼비와 포셀티닙, 레날리도마이드 병용요법을 시도했으며, 예상보다 더욱 좋은 결과를 확인했다”면서 “컬럼비가 갖고 있는 장점에 더해, 다른 치료제와의 병용요법으로 시너지를 나타낸 것”이라고 의미를 부여했다

보다 구체적으로 “이 연구는 국내 17개 기관에서 80명 이상의 환자들을 대상으로 진행하고 있으며, 등록이 7월 초에 종료됐다”면서 “전국의 많은 림프종 전문의들이 참여해 처방했을 때 만족도가 높은 상황으로, 환자들 역시 임상을 통해 새로운 삶을 살게 되어 굉장히 만족하고 있다”고 전했다.

이어 “현재 추정되는 반응률이 90%, 완전관해율은 60% 이상으로, 이는 앞선 CAR-T 임상연구에서 관찰된 수치 대비 높은 치료 반응률”이라면서 “데이터가 상당히 좋은 것으로 확인되고 있기 때문에, 해외 연구진은 물론이고 다른 회사들도 굉장히 많은 관심을 보이고 있다”고 밝혔다.

뿐만 아니라 “로슈에서도 컬럼비와 또 다른 치료제의 다양한 병용요법을 통해 치료 성적 한층 더 개선하기 위한 시도를 하고 있고, 상당히 성공적인 결과를 확인하고 있는 것으로 알고 있다”면서 “추후 컬럼비가 적절한 약제와 병용요법으로 사용된다면, 단독요법에서 확인한 효과보다 훨씬 좋은 결과를 보여줄 것으로 예상하며, 우수한 데이터를 확인할 경우 CAR-T 세포치료제 보다 선호되는 치료 요법으로 처방될 수 있을 것”이라고 전망했다. 

 

◇DLBCL 치료, 다양한 계열간 병용요법으로 진화
컬럼비가 DLBLC 치료에서 폭넓은 가능성을 보여주고 있지만, 일각에서는 일부 R/R DLBCL 환자에게는 효과가 제한적일 수 있다는 가설을 제시하고 있다.

현재 DLBCL의 1차 표준요법인 리툭시맙과 동일하게 CD20을 표적으로 하고 있기 때문에 리툭시맙에 노출된 환자에게는 치료 효과가 제한적일 수 있다는 우려다

그러나 고 교수는 “CD20을 표적하는 리툭시맙도 상당히 혁신적인 항체이긴 하지만, CD20 항원을 모두 없앨 수준의 항체는 아니다”라며 “따라서 리툭시맙 치료를 받았던 대부분의 환자에서 컬럼비 치료 효과가 관찰된다”고 강조했다.

그 이유로 “컬럼비는 CD20 항원이 적게 발현되더라도 친화력(affinity)이 우수하다는 특징이 있고, CD20 중에서도 리툭시맙이 결합하는 부위와는 다른 부위에 결합해 리툭시맙보다 효과적이고 효율적으로 암세포를 사멸시킬 수 있다”면서 “따라서 앞선 차수에서 리툭시맙에 노출됐다는 것이 컬럼비의 효과를 예견할 수 있는 인자는 아닌 것으로 보인다”고 전했다.

나아가 앞으로는 컬럼비 등 다양한 계열의 혁신 신약들이 시너지를 발휘하며 1차 치료 환경을 바꾸어 놓을 것으로 전망했다.

고 교수는 “현재로서는 이중특이항체인 컬럼비를 병용하는 복합항암화학요법이 DLBCL 1차 치료에서 객관적으로 가장 좋은 데이터를 가지고 있다”면서 “최근에는 1차 치료의 완치율을 높이기 위해 이중특이항체와 ADC 치료제의 병용요법, 이중특이항체와 고식적 항암제의 병용요법 등 여러 치료 전략들이 시도되고 있는데, 점차 DLBCL의 치료 전략은 이러한 방향으로 변화해 나갈 것”이라고 내다봤다.

그 이유로 “발병 초기에 질환이 완치될 수 있다면, 후속 치료를 필요로 하는 환자들이 줄어들어 환자 개인뿐만 아니라 사회경제적으로도 큰 혜택이 될 수 있다”며 “새로운 치료 요법들에 고가의 비용이 필요하더라도 국가에서 지원해야 하는 이유”라고 역설했다.

뿐만 아니라 현재 DLBCL 1차 표준요법인 R-CHOP 역시 새로운 치료제가 전진배치되면 이상반응에 따른 부담을 덜 수 있어 보다 많은 환자들이 혜택을 받게 될 것으로 기대했다.

그는 “R-CHOP을 고령 환자에서 사용하기 어려운 이유는, 강한 독성을 기반으로 하는 CHOP(사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론) 투약에 대한 부담이 크기 때문”이라며 “만약 처음부터 이중특이항체를 사용한다면, CHOP 요법의 용량을 낮춰 사용하는 치료 접근이 가능하기 때문에 고령 환자들의 예후를 개선하는 데 큰 도움이 될 것”이라고 설명했다. 

다만 “아직까지는 R-CHOP 요법에서 사용되는 리툭시맙을 이중특이항체로 대체한 치료법에 대한 데이터는 확인된 바 없다”고 전제했다.

 

◇완치의 기회 제공하는 혈액암 치료제, 고형암과 평가 기준 달리해야
이처럼 DLBCL에서 다양한 계열의 치료제들이 등장하며 선택의 폭을 넓히고 있지만, 접근성에는 여전히 제약이 적지 않다.

고 교수는 혈액암 치료제의 급여 결정 과정에서 ‘완치’ 가능성에 대한 고민이 필요하다고 지적했다.

생존기간을 몇 개월 더 연장하는 수준에 그치지 않고, 일상 생활로의 복귀가 가능한 완치의 가능성을 제공하는 치료제에 대해서는 그에 걸맞은 평가 기준을 마련해야 한다는 지적이다.

그는 “최근 혈액암 분야에서는 상당히 성적이 좋은 치료제들이 등장하고 있지만, 고형암과 동일한 기준으로 평가하고 있어 다른 관점이 필요한 상황”이라고 밝혔다.

구체적으로 “컬럼비를 비롯한 혈액암 치료제들은 단순히 환자들의 반응률이 좋다는 것 이상으로, 완치의 가능성을 제시한다”면서 “완치 가능성을 내포하고 있는 치료제와 단순히 생존기간을 몇 개월 연장시켜주는 치료제와의 평가 기준은 달라야 한다”고 강조했다.

이어 “CAR-T에서 이러한 논리가 처음으로 적용되기는 했으나, 아직도 혈액암 치료제 평가 시에 잘 적용되지 못하고 있는 것 같다”며 “고형암과 혈액암을 평가하는 관점을 점검하고, 완치의 가능성을 제시하는 치료제인지를 고려해야 한다”고 역설했다.  
    
무엇보다 “혈액암이 완치된 환자들은 다시 사회에 복귀할 수 있고, 젊은 환자들은 사회에서 노동이 가능한 생산 인구로서 우리 사회에 큰 기여를 할 수 있다”며 “완치의 가능성을 높이는 혈액암 치료제를 평가할 때, 보험당국에서도 이러한 부분을 반드시 고려해주시기를 간곡히 바란다”고 전했다.

특히 컬럼비는 R/R DLBCL 환자에서 이미 급여를 인정받고 있는 CAR-T 치료제와 비교해 치료 성적이 유사하고, 상대적으로 약가도 낮아서 급여를 적용할 만한 근거를 갖추었다는 평가다.

고 교수는 “컬럼비는 CAR-T 세포치료제 대비 매력적인 약가가 책정됐음에도, 비급여 상황에서 사용하기에는 환자들의 경제적 부담이 상당히 높다”고 지적했다.

그러나 “CAR-T 치료제 대비 낮은 약가가 책정된 만큼 보험 급여 적용시 상대적으로 재정 부담은 적을 것”이라며 “보험당국의 입장을 대변할 수는 없겠지만, 컬럼비는 급여 적용을 통해 접근성을 강화할 수 있는 최소한의 근거를 갖춘 치료제라고 생각한다”고 강조했다.

끝으로 고 교수는 환자들을 향해 최근 DLBCL에서 치료 성적을 크게 개선한 새로운 계열의 혁신 신약들이 줄지어 개발되고 있는 만큼, 희망을 놓지 말고 적극적으로 치료에 임해달라고 당부했다.

그는 “림프종 환자분들께 항상 하는 이야기이지만, 최근 굉장히 효과적인 새로운 치료법들이 속속 등장하고 있다”면서 “예전에는 재발한 경우 시한부라고 생각하고 굉장히 낙담하는 분들이 많았는데, 지금은 좋은 치료제들이 많이 개발이 되고 있다”고 강조했다. 

이어 “아직 치료제 접근성은 해결해야 할 문제이지만, 새로운 치료제를 투약받을 가능성이 높아지고 있는 만큼 낙담하지 않으셨으면 좋겠다”면서 “희망의 끈을 놓지 말고 의료진과 항상 최선의 치료를 같이 고민하자는 말씀을 드리고 싶다”고 전했다.