[의약뉴스]

전이성 요로상피세포암 치료 환경이 급변하고 있다.

백금기반 항암화학요법으로 시작해 면역항암제와 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)로 이어지던 일방통행로가 출발 지점부터 ▲백금기반 항암화학요법, ▲면역항암제와 항체약물접합체 병용요법, ▲면역항암제와 백금기반 항암화학 병용요법 등 세 가지 갈림길로 변화한 것.

이렇다 할 이정표(바이오마커)가 마련되지 않은 상황에서 새로운 길이 열리니 갈림길 앞에 선 환자와 의료진의 고민도 깊어지고 있다.

아직은 새로 난 길이 어디로 이어질지 알 수 없는 만큼 익숙한 길을 선택해야 할지, 아니면 여명이 걸린 여정인 만큼 과감하게 새로운 길로 도전해야 할지, 선택이 쉽지 않다.

이에 의약뉴스는 이대목동병원 종양내과 조정민 교수를 만나 급변하고 있는 전이성 요로상피세포암 치료 환경과 함께 최선의 치료 전략을 선택하기 위한 현장의 고민과 과제를 들어봤다.

 

 

◇전이성 요로상피세포암 치료 전략 다변화, 신중한 접근 필요
흔히 방광암으로 통용되는 요로상피세포암은 연령과 뚜렷한 상관관계를 보이는 질환으로, 전세계적인 고령화에 따라 질병부담도 가파르게 증가하고 있다.

그럼에도 불구하고 다른 암종에 비해 상대적으로 환자수가 적다보니 치료제의 발전은 더뎠다.

2000년대 들어 다수의 표적치료제와 면역항암제가 등장해 다양한 암종에서 생존율이 크게 증가한 반면, 전이성 요로상피세포암에서는 최근까지도 백금기반 항암화학요법이 치료의 중심축으로 자리하고 있었다.

조정민 교수는 “과거 전이성 요로상피세포암의 1차 치료는 수십 년간 젬시타빈과 시스플라틴을 비롯한 플라티늄(백금) 기반 항암화학요법 중심이었다”고 전했다.

이어 “당시에는 치료에 반응하는 동안 항암화학요법을 시행하다가 누적 독성 등으로 치료 지속이 어려워지면 치료를 중단하고 이후 질환이 진행됐을 때 다음 치료를 시행하는 이른바 ‘스톱 앤 고(Stop-and-Go)’ 방식이 일반적이었다”면서 “사용할 수 있는 치료 옵션 자체가 제한적이었기 때문에 환자가 질병의 진행 없이 치료를 지속적으로 이어갈 수 있는 전략이 사실상 부재했던 것”이라고 설명했다.

이렇다 할 표적치료제가 등장하지 못하던 상황에서 일부 면역항암제가 요로상피세포암 1차 치료에 도전했지만, 결과는 신통치 못했다.

심지어는 신속허가를 통해 1차 치료제로 허가를 받았던 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈)이 최종 임상에 실패, 허가를 자진 취하하기에 이르렀다.

그나마 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)가 확증 임상에서 유효성을 입증하지 못했음에도 미충족 의료수요를 감안, 요로상피암 1차 치료 적응증을 유지할 수 있었다.

이처럼 백금기반 항암화학요법 외 뚜렷한 대안이 없었던 전이성 요로상피세포암 1차 치료에서 바벤시오(성분명 아벨루맙, 머크)가 새로운 전략으로 한 차례 전기를 마련했다.

백금기반 항암화학요법과 직접 대결하지 않고, 항암화학요법을 통해 얻은 항암 효과를 최대한 오래 유지할 수 있는 ‘유지요법’이라는 우회로를 개척한 것.

1차 백금 기반 항암화학요법 후 질병이 진행하지 않은 환자를 대상으로 진행한 3상 임상, JAVELIN Bladder 100에서 바벤시오 단독 유지요법은 최적 지지요법군 대비 사망의 위험 24% 낮춘 것으로 보고됐다(HR=0.76, 95% CI 0.63–0.91, P=0.0036).

조 교수는 “백금기반 화학요법치료에서 질병이 진행되지 않은 국소 진행형 또는 전이성 요로상피세포암 성인 환자에서 1차 단독유지요법으로 허가받은 바벤시오의 등장으로 요로상피세포암의 치료 패러다임은 한 차례 큰 변화를 맞이했다”며 “이로써 백금 기반 항암화학요법에 반응하거나 최소한 질환이 진행되지 않은 환자에서 치료를 중단한 뒤 경과를 관찰하던 기존의 접근에서 벗어나, 유지요법을 통해 치료를 지속하며 질환을 보다 적극적으로 관리하는 전략으로의 전환이 가능해졌다”고 의미를 부여했다.

2020년 JAVELIN Bladder 100 연구를 통해 한 차례 전기를 마련한 전이성 요로상피세포암 1차 치료 전략은 2023년 EV-302/KEYNOTE-A39와 CheckMate 901 연구 결과가 동시에 발표되며 대대적인 변화를 맞이했다.

두 연구에서 각각 면역항암제와 항체약물접합체 병용요법(키트루다+파드셉)과 면역항암제와 백금기반 항암화학 병용요법(옵디보+젬시타빈+시스플라틴)이 나란히 백금기반 항암화학요법을 넘어선 것.

30여 년간 전이성 요로상피세포암 치료의 유일한 진입로로 자리했던 백금기반 항암화학요법이 신약들의 연합 공격에 밀려나는 역사적인 순간이었다.

특히 시스플라틴이 가능한 환자만을 대상으로 연구를 진행한 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노) 병용요법과 달리, 키트루다와 파드셉(성분명 엔포투맙 베도틴, 아스텔라스) 병용요법(EV+P)은 시스플라틴 가능 여부에 상관없이 기존의 백금기반 항암화학요법 대비 사망의 위험을 절반 이상 줄였다(HR=0.47, 95% CI 0.38-0.58, P<0.00001).

이 가운데 국내 임상 현장에서는 사실상 1차 치료의 선택지가 ▲백금기반 항암화학요법 후 유지요법과 ▲면역항암제+항체약물접합체 병용요법으로 갈리고 있다.

조 교수는 “전이성 요로상피세포암 치료 환경은 새로운 치료 옵션의 등장과 함께 생존연장 효과를 확인하면서 치료 전략도 빠르게 다변화되고 있는 상황”이라며 “현재 1차 치료에서는 ▲백금기반 항암화학요법을 진행한 후 질환이 진행되지 않은 환자에서 유지요법을 이어가는 전략과 ▲초기부터 항체약물접합체와 면역항암제를 병용하는 요법 2가지를 고려할 수 있게 됐다”고 전했다.

이어 “이에 따라 실제 임상에서도 특정 치료제의 효과만으로 일률적인 치료 전략을 이어가는 것이 아닌, 환자의 전신 상태와 장기 기능, 동반질환, 예상되는 이상반응의 관리 가능성, 장기간 치료를 지속할 수 있는 여건 등 종합적인 고려를 통한 맞춤형 치료 전략 수립이 가능해졌다”며 “특히 요로상피세포암은 고령 환자의 비중이 높고 다양한 동반 질환을 가진 환자도 많은 만큼, 임상연구에서 확인된 치료 효과뿐 아니라 개별 환자에서의 치료 적합성과 지속가능성을 함께 고려하는 신중한 접근이 요구된다”고 강조했다.

 

◇다변화된 치료 옵션, 다양한 요소를 종합적으로 고려해 선택해야
치료 옵션이 늘어난 만큼 임상 현장의 고민도 커졌다. 아직까지 어떤 치료법에 어떤 환자가 더 이득을 얻을 수 있을지 사전에 판단할 수 있는 근거(바이오마커)가 뚜렷하지 않기 때문.

더군다나 임상 연구에서 보고한 효능과 내약성, 후속 치료 옵션 존재 유무 등 두 치료법이 내세우는 장단점도 극명하게 엇갈리고 있다.

이와 관련, 조정민 교수는 “실제 진료현장에서 환자들의 치료 전략을 결정할 때는 환자의 경제적인 부담과 치료제의 급여 여부를 우선적으로 고려할 수밖에 없다”고 밝혔다.

이어 “현재 바벤시오는 백금기반 화학요법치료에 질병이 진행되지 않은 성인의 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암에 대한 1차 단독유지요법으로서 급여를 적용받고 있어 환자의 치료비 부담이 상대적으로 낮은 편”이라고 설명했다.

반면 “항체약물접합체와 면역항암제를 병용하는 EV+P 요법은 현재로서는 비급여인 상황”이라며 “장기간 치료를 지속해야 하는 상황에서 환자들의 경제적인 부담을 간과할 수 없기 때문에, 실제 진료현장에서 치료제를 선택하는 데 있어 환자가 해당 치료 전략을 현실적으로 지속할 수 있는지를 우선적으로 판단하고 있다”고 전했다.

비용 문제가 해결된다 하더라도, 단순히 임상 연구에서 보고한 효과의 크기만으로 치료제를 선택하지는 않는다는 전언이다.

환자의 상황에 따라 최우선으로 반응률이 높은 치료제가 필요할 수도 있지만, 상대적으로 내약성을 먼저 고려해야 할 수도 있다는 것.

조 교수는 “비용 문제가 치료 선택에 큰 제약이 되지 않는다면 그 다음으로 종양부담(Tumor Burden)과 환자별 전신상태 및 질환의 임상적인 특성을 면밀히 살펴본다”고 밝혔다.

그 이유로 “모든 전이성 요로상피세포암 환자의 질환 상태가 동등한 것은 아니어서, 일부 환자에서는 1차 치료에서 충분한 종양 감소와 질병 조절을 확보하지 못하게 될 경우 후속 치료로의 기회 자체가 사라질 수 있다”며 “이러한 환자에서는 초기부터 높은 치료 반응률과 장기 생존 가능성을 확인한 치료 전략을 적극적으로 고려하게 된다”고 설명했다.

반면 “종양 부담이 크지 않고 비교적 예후가 양호할 것으로 예상되는 환자에서는 단기적인 종양 반응뿐 아니라 장기간 치료 전략까지 고려해 볼 수 있다”며 “예를 들어 골반이나 대동맥 주변 림프절에 국한된 소수의 전이 병변만 존재하는 환자에서는 초기부터 가장 강도 높은 치료제를 선택하는 것보다 장기간 치료에 따른 누적독성, 치료 지속 가능성, 후속치료 전략까지 치료 전략을 폭넓게 고려해 결정하게 된다”고 부연했다.

특히 “질병 부담이 상대적으로 낮은 환자에서는 치료 관련 부작용이 오히려 삶의 질에 영향을 미칠 수도 있고 후속 치료로의 연계를 어렵게 할 가능성도 있기에 환자의 전체 치료 여정을 안정적으로 이어갈 수 있는 치료 전략을 선택하는 것이 바람직하다”고 전했다.

여기에 더해 “환자의 기저질환과 전신 상태 역시 치료 전략을 선택하는 데 있어 중요한 고려 요소 중 하나”라고 강조했다..

이어 실례로 “당뇨병성 말초신경병증 등으로 이미 상당한 신경학적 증상을 가지고 있는 환자라면 치료 과정에서 신경병증이 추가로 악화될 가능성을 고려해야 하며, 이 경우에는 신경독성 위험이 상대적으로 낮은 치료 전략을 선택하는 것이 환자의 일상생활과 치료 지속성 측면에서 더 적합할 수 있다”면서 “고령이거나 전신 상태가 좋지 않아 세포독성 효과를 동반하는 치료를 장기간 유지하기 어렵다고 판단되는 경우에도 환자의 내약성을 고려해 다른 치료 전략을 선택해야 한다”고 조언했다.

다만, 현재로서는 환자의 상태에 따른 치료법의 차이가 규명되지 않은 만큼, 임상 연구에서 보고된 환자의 특성을 하고 있다는 전언이다.

조 교수는 “요약하자면, 치료 옵션이 다변화됨에 따라 임상연구에서 확인된 치료 효과만을 기준으로 치료 전략을 선택하기 보다, 환자의 경제적 여건, 종양 부담과 전이 양상, 전신 상태, 치료 관련 이상반응, 후속 치료로의 연계 가능성 등을 종합적으로 고려하는 접근이 중요해지고 있다”고 설명했다.

그러나 “현재까지 종양 부담이 낮거나 특정 전이 양상을 보이는 환자군에서 두 치료 전략을 직접 비교한 근거는 제한적인 상황이어서, 실제 진료 현장에서는 전체 환자군을 대상으로 한 임상연구 결과를 바탕으로 환자별 특성을 종합해 치료를 선택할 수밖에 없다”며 “향후에는 종양 부담, 전이 부위, 기저 특성 등에 따른 최적의 치료 전략을 구체화할 수 있는 세분화된 근거가 더욱 축적될 것”이라고 전했다.

 

◇높은 반응률 vs 뛰어난 내약성
급여 적용 여부 외 두 가지 치료 전략의 가장 뚜렷한 차이는 반응률과 내약성이다.

바벤시오는 초기 일정기간(4~6주기) 백금기반 항암화학요법을 받은 이후로는 내약성이 뛰어난 면역항암제 단독요법으로 질병 진행을 억제할 수 있고, 다시 질병이 진행하더라도 다양한 후속치료 옵션이 마련되어 있으며, 후속 치료로 이어갈 가능성이 높다는 장점을 내세우고 있다.

반면, EV+P 병용요법은 허가 임상인 EV-302에서 70%에 가까운 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)을 보고, 50%를 하회한 백금기반 항암화학요법을 압도했다.

특히 영상의학적으로 종양이 확인되지 않은 완전 반응(Complete Response, CR)에 이른 환자가 30.4%로 백금기반 항암화학요법에서 보고한 14.5%를 두 배 이상 상회했다.

여기에 더해 부분 반응(Partial Response, PR) 환자도 37.1%로 백금기반 항암화학요법군의 29.7%를 상회했으며, 나아가 최근 발표된 추가 분석에서는 부분 반응에도 지속적으로 치료를 받은 환자 중 일부가 완전 반응에 이른 것으로 보고됐다.

흔히 ‘가장 강력한 치료제를 가장 먼저 쓰라’는 항암 치료의 관행에 부합하는 전략이다.

조 교수는 “만약 처음 진료하는 환자에게 ‘서로 다른 치료 전략을 적용했을 때 동일한 수준의 치료 효과를 기대할 수 있다’는 전제가 확인된다면 상대적으로 치료 부담이 적은 전략을 선택하게 될 가능성이 높다”면서도 “문제는 개별 환자에서 ‘어떠한 치료가 어느 정도의 효과를 보일지’를 치료 전에 명확하게 예측하기 어렵다는 것”이라고 한계를 지적했다.

이에 “의료진은 임상연구를 통해 확인된 생존 연장 효과와 객관적 반응률 등 근거 수준이 높은 지표를 토대로 치료 전략을 결정하게 되는 경우가 많다”고 전했다.

그러나 임상 양상이 다양한 환자들을 만나는 실제 임상 현장에서는 앞서 말했듯 임상연구에서 보고된 효능만으로 치료제를 선택할 수는 없다는 지적이다.

특히 두 가지 치료 전략 모두 장기 생존이 가능해진 만큼, 효능 이외에도 치료 지속 가능성을 포함한 다양한 요소를 고려해야 한다는 것.

조정민 교수는 “실제 치료에서는 효과뿐 아니라 장기적인 삶의 질과 독성 부담도 함께 고려해야 한다”고 강조했다.

이어 “바벤시오 유지요법의 경우 일반적으로 백금기반 항암화학요법을 4주기 정도, 환자의 상태에 따라서는 최대 6주기까지 시행한 뒤 유지요법으로 전환한다”며 “이 과정에서 항암화학요법으로 인한 독성 부담이 완화되고 이후에는 비교적 안정적인 상태에서 치료를 지속할 수 있다”고 설명했다.

특히 “바벤시오는 임상연구 외 다양한 리얼월드 데이터를 통해 일관된 치료 효과와 내약성을 확인했으며, 실제 진료현장에서도 바벤시오 유지요법을 시행받은 환자들은 일상생활에 큰 제약 없이 치료를 이어가는 경우가 많다”고 전했다.

뿐만 아니라 “진료실에서 체감하는 차이도 분명하다”며 “바벤시오 유지요법을 받는 환자들은 치료 관련 증상이나 이상반응을 집중적으로 확인하기보다 일상적인 대화를 나누거나 치료로 인한 불편 없이 평소 생활을 얼마나 안정적으로 유지하고 있는지를 확인하는 경우가 많다”고 부연했다.

반면 “엔포투맙 베도틴이 포함된 치료에서는 말초신경병증이나 피부 이상반응과 같이 누적될 수 있는 독성을 지속적으로 확인해야 한다”며 “항체약물접합체와 면역항암제 병용요법의 독성이 반드시 관리하기 어려운 수준이라고 보기는 어렵지만, 장기간 치료가 이어지는 만큼 이상반응의 발생 여부와 누적 양상을 지속적으로 모니터링하는 것이 중요하다”고 지적했다.

특히 “장기간 치료하는 환자가 늘어나면서 손발 저림, 감각 변화, 피부 상태, 일상생활에 미치는 영향 등을 매 진료 시 세심하게 점검하고 필요에 따라 용량 조절이나 치료 일정 조정 등을 검토하고 있다”고 전했다.

EV-302/KEYNOTE-A39 연구의 장기 추적관찰에서 기존에 부분 반응으로 구분했던 환자 중 일부가 완전 반응으로 전환, 결과적으로 완전 반응에 이른 환자 비율이 40%를 넘어섰지만, 조심스럽게 해석해야 한다는 것이 조 교수의 설명이다.

완전 반응을 완치로 이해해서는 안되며, 백금기반 항암화학요법에서 부분 반응이 나타난 환자 역시 시간이 지나며 완전 반응으로 전환되기도 한다는 것.

EV-302/KEYNOTE-A39 연구 역시 백금기반 항암화학요법군에서 부분 반응으로 집계됐던 환자 가운데 일부가 장기 추적관찰에서 완전 반응으로 전환, 전체 완전 반응 환자가 20%를 넘어섰다.

이와 관련, 조정민 교수는 “장기 추적에서 완전 반응에 도달한 환자가 증가하는 것은 전체 반응률 자체가 계속 높아진다는 의미와는 구분해서 볼 필요가 있다”며 “치료에 반응한 환자 가운데 처음부터 완전 반응에 도달하는 환자가 있는 반면, 초기에는 부분 반응을 보였다가 치료를 지속하면서 완전 반응으로 전환되는 환자도 있기 때문으로, 따라서 추적 기간이 길어질수록 기존 부분 반응 환자 중 일부가 완전 반응으로 전환하면서 반응 환자 내에서 완전 반응이 차지하는 비율이 높아질 수 있다”고 설명했다.

이어 “항암치료의 반응은 치료 기간 동안 확인된 가장 좋은 반응, 최적반응(best overall response)을 기준으로 평가한다”며 “예를 들어 초기 영상검사에서 종양 크기가 충분히 감소해 부분 반응으로 평가됐더라도 이후 치료를 지속하면서 측정 가능한 병변이 모두 소실되면 최종적으로 완전 반응에 도달한 것으로 평가할 수 있다”고 부연했다.

그러나 “이러한 현상은 펨브롤리주맙+엔포투맙 베도틴 병용요법에서만 나타나는 것은 아니며, 기존 백금기반 항암화학요법에서도 환자의 질병 특성에 따라 완전 반응에 도달할 수 있다”면서 “실례로 종양 부담이 크지 않거나 림프절에 국한된 전이처럼 상대적으로 예후가 양호한 임상적 특성을 가진 환자에서는 항암화학요법만으로도 완전반응을 경험할 수 있는 반면, 간이나 폐 등 내장기관에 광범위한 전이가 있거나 종양 부담이 큰 환자에서는 완전 반응에 도달할 가능성이 상대적으로 낮다”고 전했다.

또한 “완전 반응을 곧바로 완치와 동일한 개념으로 해석해서는 안 된다”며 “완전 반응은 치료 후 영상검사에서 기존에 확인되던 표적 병변이 더 이상 관찰되지 않는 상태를 의미하는 것으로, 영상에서 병변이 보이지 않더라도 미세 잔존 질환의 가능성을 완전히 배제할 수 없는 만큼 완전 반응에 도달한 이후에도 재발이나 질환 진행 가능성은 남아 있다”고 강조했다.

이에 “완전 반응은 치료를 통해 얻을 수 있는 가장 깊은 형태의 영상학적 반응이라는 점에서 중요한 지표이지만, 그 자체가 완치를 의미하지는 않는다는 점을 유념해야 한다”며 “완전 반응에 도달하더라도 그 상태가 얼마나 오랫동안 유지되는지까지 함께 살펴보는 것이 중요하다”고 힘주어 말했다.

실제로 완전 반응이 나타난 환자들도 지속적인 치료가 필요하다는 설명이다. 현재로서는 추가 치료를 중단할 근거가 부족하다는 것.

조 교수는 “현재 펨브롤리주맙+엔포투맙 베도틴 병용요법에서 완전반응에 도달한 환자의 적정 치료 기간이나 중단 시점에 대해서는 명확한 근거가 충분히 확립돼 있지 않다”며 “특히 완전 반응에 도달한 이후 치료를 중단했을 때 반응이 얼마나 오래 유지되는지를 보여주는 데이터가 제한적이어서, 현 시점에서는 치료 효과가 유지되고 이상반응이 허용 가능한 범위라면 치료를 지속하는 것이 일반적인 접근”이라고 전제했다.

또한 “실제 진료 환경에서는 모든 환자에게 동일한 치료 기간을 적용하기 어렵다”면서 “현재 EV+P 병용요법은 비급여로 사용되고 있어 장기 치료에 따른 경제적 부담을 함께 고려해야 하며, 이외에도 환자의 선호나 누적되는 이상반응 등 여러 요인에 따라 완전 반응 도달 이후 치료 지속 여부를 개별적으로 판단하고 있다”고 전했다.

이 가운데 “개인적으로 종양부담이 크지 않은 환자가 EV+P 병용요법으로 치료 후 완전 반응에 도달한 뒤 치료를 중단하고도 상당 기간 반응을 유지한 사례를 경험한 적이 있다”면서도 “그러나 이러한 개별 사례만으로 치료 중단 시점을 일반화하는 것은 어렵다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “실제로 EV-302/KEYNOTE-A39 연구의 탐색적 분석에서 완전 반응에 도달한 환자에서 반응이 장기간 유지되는 양상이 확인된 바 있지만, 임상연구에서 확인된 수치를 근거로 완전 반응 이후 치료를 중단하더라도 동일한 수준의 반응이 유지된다고 해석하는 것은 지양해야 한다”고 역설했다.

한편으로는 “실제 진료현장에서 바벤시오 유지요법을 장기간 시행한 뒤 치료를 종료한 환자에서도 치료 반응이 장기간 유지되는 사례를 경험한 바 있다”면서 “특히 종양 부담이 크지 않고 림프절에 국한된 전이처럼 비교적 제한적인 질병 양상을 보였던 환자에서 이러한 경향이 관찰됐으며, 이는 환자의 질병 특성과 치료 반응에 따라 치료 종료 이후의 경과가 달라질 수 있음을 시사한다”고 전했다.

이에 “향후에는 완전 반응에 도달한 환자에서 어느 시점까지 치료를 지속하는 것이 적절한지, 또 어떠한 환자에서 치료의 감량이나 중단을 고려할 수 있는지 등의 기준을 명확하게 하는 것이 중요한 과제가 될 것으로 전망된다”며 “특히 장기 치료에 따른 누적독성과 경제적인 부담은 환자에 따라 미칠 수 있는 영향이 달라 환자별 최적화된 치료 전략을 수립할 수 있는 근거가 마련되어야 한다”고 거듭 강조했다.

상대적으로 바벤시오 1차 유지요법은 전제가 되는 1차 백금기반 항암화학요법에서 최소한 질병이 진행하지 않아야 혜택을 받을 수 있다는 한계가 분명하다.

그럼에도 불구하고 전제가 되는 1차 백금기반 항암화학요법만으로 완전 반응이 나타나는 환자들이 적지 않고, 최소한 안정 병변(Stable Disease, SD) 이상의 환자에서는 내약성이 뛰어난 면역항암제 단독요법이 가능하다는 장점이 있다.

내약성이 우수한 만큼 환자의 신체 기능을 유지하는 데에도 장점이 있어, 후속 치료의 가능성도 높다는 평가다.

조 교수는 “백금기반 항암화학요법 이후 바벤시오 유지요법을 2년 이상 시행하고 치료를 종료한 환자들을 보면, 비교적 공통적인 임상적 특징이 관찰되는 경우가 있다”면서 “대표적인 경우가 전이 범위가 넓지 않고 림프절에 국한된 환자들로, 특히 여러 장기에 광범위하게 전이된 경우보다는 골반이나 복부 혈관 주변 림프절 정도에 제한적으로 병변이 확인된 환자에서 장기적인 질병 조절을 경험한 사례가 많다”고 전했다.

또한 “이 가운데 백금기반 항암화학요법과 유지요법을 거치면서 완전 반응에 도달한 환자들은 바벤시오 치료를 종료한 이후에도 비교적 장기간 반응이 유지되는 경우가 많다”며 “물론 이러한 특징만으로 개별 환자의 장기 예후를 단정할 수는 없지만, 종양 부담이 크지 않고 전이 범위가 제한적인 환자에서는 장기적인 질병 조절 가능성을 기대해볼 수 있다는 점에서 임상적으로 참고할 만하다”고 전했다.

이어 “실제 진료에서도 이러한 특성을 가진 환자라면 반드시 초기부터 가장 강도 높은 치료를 선택해야 하는지 신중하게 판단하고 있다”면서 “특히 현재 항체약물접합체와 면역항암제 병용요법의 비용 부담까지 고려하면, 백금기반 항암화학요법에 충분한 반응을 보이고 이후 바벤시오 유지요법을 통해 안정적인 질병 조절을 기대할 수 있는 환자에게는 해당 병용요법(항체약물접합체+면역항암제)을 우선적으로 고려하지 않을 가능성이 상대적으로 높다”고 설명했다.

이에 환자의 종양 부담과 전이 양상, 초기 치료 반응, 장기적인 치료 부담까지 종합적으로 고려해 치료 전략을 선택하고 있다는 전언이다.

이 가운데 고령의 환자에서 백금기반 항암화학요법의 부담을 덜기 위해 바벤시오 유지요법 전 선행 백금기반 항암화학요법의 횟수를 줄이려는 시도도 이어지고 있다.

실례로 지난해 유럽임상종양학회 연례학술회의에서는 선행(1차) 백금기반 항암화학요법을 3주기만 시행해도 바벤시오 유지요법의 효능에 차이가 없었다는 연구 결과가 보고되기도 했다.

그러나 현재 임상 현장에서 백금기반 항암화학요법을 단축하는 것은 바람직하지 않다는 설명이다.

조 교수는 “바벤시오 유지요법이 도입되기 이전에는 백금기반 항암화학요법 중심의 치료가 주를 이뤘기 때문에 6주기까지 백금기반 항암화학요법을 시행하는 것이 일반적이었다”면서 “이후 바벤시오 유지요법이 도입되면서 선행 백금기반 항암화학요법의 치료 주기에 따른 임상적 유용성을 평가한 분석이 이루어졌고, 그 결과 백금기반 항암화학요법 시행 주기(4주기~6주기)와 관계없이 바벤시오 유지요법의 임상적 효과가 일관되게 확인됐다”고 소개했다.

이어 “이러한 근거가 축적되면서 실제 진료현장에서도 선행 치료를 4주기 정도 시행한 뒤 바벤시오 유지요법으로 전환하는 전략이 널리 활용되고 있다”면서 “이는 치료 효과에 큰 차이가 없다면 독성 누적이 예상되는 백금기반 항암화학요법을 반드시 6주기까지 지속할 필요가 없다는 임상적인 근거가 마련됐기 때문”이라고 설명했다.

이에 “현재 국내 급여 기준은 바벤시오 유지요법에 앞서 백금기반 항암화학요법을 4~6주기 시행하도록 규정하고 있다”면서 “따라서 PBCT를 3주기 정도만 시행한 뒤 바벤시오로 전환할 경우에는 원칙적으로 급여 적용이 어렵고, 실제 진료환경에서도 이러한 기준을 고려해 대체로 4주기까지 PBCT를 시행한 후 유지요법으로 전환하는 경우가 일반적”이라고 전했다.

이 가운데 “최근에는 백금기반 항암화학요법을 3주기만 시행한 뒤 바벤시오 유지요법을 시작한 환자에서도 보다 많은 주기의 백금기반 항암화학요법을 시행한 환자와 유사한 치료 효과가 확인된 데이터가 보고되고 있는데, 이는 선행 PBCT의 치료 효과를 유지하면서 불필요한 독성 노출을 줄이고, 환자 상태에 따라 유지요법으로의 전환 시점을 보다 유연하게 결정할 수 있는 가능성을 시사한다”면서도 “하지만 그렇다고 해서 현 시점에서 급여 기준을 반드시 3주기까지 확대해야 한다는 것은 아니다”라고 선을 그었다.

그 이유로 “실제 진료 환경에서는 환자가 백금기반 항암화학요법을 충분히 견디기 어려운 경우 치료 강도나 투여 일정을 조정하면서 가능한 범위 내에서 유지요법으로 전환하기도 하기 때문”이라고 설명했다.

 

◇대만 Real-World Data, 두 치료법 간 전체생존기간 유사
임상 연구 데이터가 충분한 답을 주지 못할 때, 실제 임상현장에서 축적한 실사용 데이터(Real-World, Data, RWD)는 중요한 참고자료가 된다.

오히려 실사용 데이터가 통제된 환경에서 정해진 치료에 잘 순응한 환자들이 주를 이룬 임상 연구에 비해 임상 양상이 다양하고 치료에 대한 순응도가 떨어지는 실제 임상 환경의 환자들을 보다 정확하게 반영한다는 측면에서 더 높은 평가를 받기도 한다.

이 가운데 바벤시오 1차 유지요법은 다양한 국가에서 진행한 다수의 실사용 데이터에서 일관된 효과와 내약성을 보고하고 있다.

조정민 교수는 “임상연구와 달리 RWD에는 연령, 동반질환, 전신 상태 등 다양한 임상적 특성을 가진 환자가 포함돼 항암제의 임상적 유용성을 실제 진료환경에서 보다 폭넓게 평가할 수 있다는 점에서 매우 중요하다”며 “이러한 점을 고려했을 때 바벤시오는 임상연구뿐 아니라, 미국, 포르투갈, 일본, 대만 등 다양한 RWD를 통해 허가 임상과 일관된 효과와 내약성을 입증했다는 점에서 유의한 치료 옵션으로 고려될 수 있다”고 의미를 부여했다.

특히 최근 공개된 대만의 실사용 데이터에서는 환자군의 특성을 보정한 후 바벤시오 1차 유지요법과 EV+P 1차 병용요법의 전체 생존기간(Overall Survival, OS)에 유의미한 차이가 없었던 것으로 보고돼 화제를 모았다.(aHR=0.83, P=0.430)

조 교수는 이 데이터를 통해 실제 임상현장에서 바벤시오 1차 유지요법의 효과를 확인할 수 있었다는 측면에 의미를 부여하면서도 해석에는 주의가 필요하다고 전했다.

바벤시오 1차 유지요법과 EV+P 병용요법의 출발점이 다르다는 것.

조정민 교수는 “대만 RWD는 실제 진료환경에서 바벤시오 유지요법의 치료 효과가 일관되게 재현됐음을 다시 한번 확인한 계기가 됐다는 점에서 의미가 있다”고 평가했다.

다만 “바벤시오 유지요법의 RWD를 해석할 때는 해당 치료가 적용되는 환자군의 특성을 먼저 이해해야 한다”며 “바벤시오 유지요법은 1차 백금기반 항암화학요법 이후 질환이 진행하지 않은 환자를 대상으로 시행하는 치료 전략으로, 다시 말해 RWD에 포함된 환자들은 선행 백금기반 항암화학요법을 통해 최소한 질병이 안정적으로 조절된 환자군이라는 점에서 1차 치료를 시작하는 전체 환자군과는 출발점이 다르다”고 전제했다.

반면 “백금기반 항암화학요법 도중 질환이 진행된 환자는 바벤시오 유지요법으로 전환할 수 없어 유지요법의 치료 성적을 평가하는 데이터에도 포함되지 않는다”면서 “일반적으로 이러한 환자들은 질병의 진행 속도가 빠르거나 예후가 상대적으로 불량한 경우가 많은 만큼, 바벤시오 유지요법의 RWD에서 확인된 치료 성적은 일정 수준 이상의 질병 조절이 확인된 환자군을 기반으로 한 결과라는 점을 전제로 해석하는 것이 바람직하다”고 강조했다.

한편으로는 이 연구의 결과를 단순히 생존 기간만 비교해서도 안된다는 지적이다.

조 교수는 “바벤시오 유지요법의 RWD를 다른 1차 치료 전략의 결과와 비교할 때는 단순한 생존기간이나 반응률의 수치만 살피는 것이 아니라, 각 치료가 적용된 시점과 환자 선별 과정, 환자군의 기저 특성 차이까지 함께 고려해야 한다”고 강조했다.

이어 “이러한 점을 종합적으로 고려했을 때, 대만 RWD는 바벤시오 유지요법의 치료 성적을 다른 1차 치료 전략과 단순 비교하기 위한 근거라기보다, 바벤시오를 적용할 수 있는 환자군에서 임상시험과 일관된 치료 효과가 실제 진료환경에서도 재현되고 있음을 확인했다는 점에서 임상적 의미가 있다”며 “무엇보다 백금기반 항암화학요법 이후 질환이 진행하지 않은 환자에서 장기간의 질병 조절과 생존 이득이 실제 진료환경에서도 확인됐다는 점은 매우 고무적인 결과”라고 평가했다.

특히 이 연구에서는 백금기반 항암제 중 시스플라틴 투약이 어려운 만성콩팥병(Chronic Kidney Disease, CKD) 환자 데이터도 포함되어 있어 이목을 끌었다.(HR=0.62, P=0.039)

다만, 연구진은 표본수가 많지 않고, 만성콩팥병 환자에 대한 정의도 임상 연구와 실사용 데이터가 달라 해석에 주의가 필요하다고 부연했다.

그럼에도 불구하고 바벤시오 1차 유지요법이 선행 백금기반 항암화학요법에 제한이 있을 수 있는 만성콩팥병 환자에서도 일관된 효능을 보였다는 측면에서 의미가 있다는 평가다.

조 교수는 “대만 RWD에서 만성콩팥병 환자에서도 바벤시오 유지요법의 치료 효과가 확인됐다는 것은 실제 진료환경에서도 매우 유의미한 결과”라며 “특히 신기능 저하로 치료 선택과 지속에 제약이 있을 수 있는 환자군에서도 일관된 치료 효과가 확인됨으로써, 바벤시오 유지요법을 고려할 수 있는 임상적 근거를 마련했다는 점에서 더욱 의미가 있다”고 강조했다.

그러나 “이 결과를 해석할 때는 만성콩팥병 환자군의 정의와 임상적 특성을 함께 살펴볼 필요가 있다”며 “임상연구에서도 신기능이 저하된 환자가 일부 포함되고 이에 대한 하위군 분석이 이루어지지만, 중등도 이상의 신기능 저하를 가진 환자가 충분한 규모로 포함되는 경우는 많지 않다”고 전제했다.

이에 “임상연구에서 확인된 결과와 RWD에서 정의한 만성콩팥병 환자군을 동일한 집단으로 간주해 직접 비교하는 데에는 보다 신중한 접근이 필요하다”며 “예를 들어 카보플라틴 기반 항암화학요법을 받는 환자군에는 시스플라틴 사용이 어려울 정도로 신기능이 저하된 환자가 포함될 수 있지만, 크레아티닌 청소율이 낮다는 이유만으로 해당 환자를 모두 임상적으로 정의되는 만성콩팥병 환자와 동일하게 볼 수는 없다”고 지적했다.

그 이유로 “신기능 저하의 정도와 지속 기간, 기저 신장질환의 유무 등 환자마다 임상적 배경이 다를 수 있기 때문으로, 요약하자면 만성 콩팥병 환자 데이터를 해석할 때는 단순히 신기능 수치뿐 아니라 환자군이 어떻게 정의됐는지를 함께 확인하는 것이 중요하다”고 강조했다.

하지만 “그럼에도 불구하고 신기능이 저하된 환자군에서도 치료 유용성이 확인됐다는 점은 주목할 만하다”며 “만성 콩팥병 환자에서는 단순한 치료 반응뿐 아니라, 환자 상태를 안정적으로 유지하면서 장기간 치료를 지속할 수 있는지가 중요한 고려 요소이기 때문으로, 대만 RWD는 바벤시오의 우수한 내약성이 환자의 전반적인 상태를 안정적으로 유지하고 장기간 치료 지속성을 확보하는 데도 기여한 결과라 해석할 수 있다”고 의미를 부여했다.

나아가 “향후에는 종양 부담, 전이 부위와 범위, 선행 PBCT에 대한 반응 정도, 전신 상태 등 환자의 세부적인 임상 특성에 따라 치료 결과를 보다 정교하게 분석한 데이터가 축적되어야 한다”면서 “이러한 근거가 마련된다면 어떤 환자에서 바벤시오 유지요법을 통해 보다 큰 장기적 이득을 기대할 수 있는지를 구체화하고 환자별 특성에 따른 치료 전략을 보다 세분화하는 데 도움이 될 수 있을 것”이라고 과제를 제시했다.

흥미롭게도 바벤시오의 실사용 데이터 중 일부는 임상 연구보다 전체 생존기간이 더 길었던 것으로 보고하고 있다.

바벤시오 1차 유지요법 이후 사용 가능한 치료 옵션이 늘어난 가운데, 어느덧 허가 8년차(미국 FDA 허가 기준, 2020년 허가)에 접어들면서 경험이 많이 쌓인 것도 이 같은 결과에 영향을 주고 있다.

그러나, 허가 후 실사용 데이터가 개선되는 경향을 모두 이러한 영향을 해석하는 것은 바람직하지 않다는 지적이다.

조정민 교수는 “임상연구는 엄격한 선정 기준에 따라 상대적으로 전신 상태가 양호하고 치료 적합성이 높은 환자가 포함되는 경우가 많은 반면, 실제 진료환경에서는 고령 환자나 다양한 동반질환을 가진 환자 등 보다 이질적인 환자군을 치료하게 된다”면서 “이러한 이유로 일반적으로는 RWD에서 임상연구보다 치료 성적이 다소 낮게 나타나는 경우가 상대적으로 많다”고 설명했다.

반면 “바벤시오는 다양한 RWD에서 허가 임상과 대체로 일관된 치료 효과와 내약성을 확인해왔으며, 일부 데이터에서는 임상연구보다 긍정적인 결과가 관찰되기도 했다”면서 “이는 임상연구보다 환자 특성이 다양한 실제 진료 환경에서도 바벤시오 유지요법의 임상적 유용성이 일관되게 확인되고 있음을 뒷받침하는 근거로 볼 수 있다”고 의미를 부여했다.

이 가운데 “이러한 결과를 실제 치료 경험이 축적되면서 의료진의 치료제 사용과 이상반응 관리 역량이 향상되는, 이른바 ‘러닝커브(learning curve)’의 영향이라고 해석할 여지도 있다”면서 “특정 치료제를 반복적으로 사용하다 보면 이상반응의 초기 징후를 보다 빠르게 인지할 수 있고 용량 조절이나 일시 중단 등 필요한 조치를 어느 시점에 시행할지에 대한 판단도 보다 정교해질 수 있기 때문”이라고 설명했다.

그러나 “이러한 치료 경험의 축적만으로 실제 치료 성적을 모두 설명하기는 어렵다”며 “러닝커브가 치료 결과에 미치는 영향은 약제의 특성과 이상반응의 유형에 따라 달라질 수 있기 때문”이라고 선을 그었다.

실례로 조 교수는 “엔포투맙 베도틴도 도입 초기에는 중증 이상반응에 대한 임상 경험이 충분하지 않았지만, 사용 경험이 축적되면서 생명을 위협할 수 있는 독성의 초기 징후를 보다 빠르게 인지하고 적절히 대응할 수 있게 됐다”며 “특히 엔포투맙 베도틴을 기반으로 한 치료에서는 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome, SJS)과 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN)과 같은 중증 피부 이상반응은 초기 징후를 조기에 확인하고 신속하게 치료 전략을 조율하는 것이 중요한데, 이는 치료 경험이 축적되면 급성 중증 이상반응에 대한 의료진의 대응 역량 향상을 기대할 수 있다”고 설명했다.

반면 “장기간 치료 과정에서 누적되는 이상반응은 의료진의 경험만으로 충분히 해결하기 어려운 영역”이라면서 “대표적인 예가 말초신경병증으로, 말초신경병증은 일단 발생하면 회복에 상당한 시간이 필요하거나 증상이 지속되는 경우가 많고 질병 조절을 위해 용량 감량이나 치료 일시 중단 및 치료 지속 여부를 결정하는 것이 불가피하다”고 지적했다.

이에 “다양한 RWD에서 일관된 치료 효과와 내약성을 확인한 바벤시오의 임상적 유용성을 의료진의 경험 축적이나 러닝커브에 따른 효과로만 해석하는 데에는 보다 면밀한 접근이 필요하다”며 “의료진의 치료 경험과 러닝커브는 치료로 인한 이상반응을 조기에 발견하고 적절히 관리하는 데에는 도움이 될 수 있지만, 만성적으로 누적되는 독성까지 치료 경험만으로 해결할 수 있는 것은 아니기 때문”이라고 강조했다.

EV+P 병용요법에 대한 실사용 데이터도 꾸준하게 늘어나고 있다. 다만, 우리나라를 비롯해 적지 않은 국가에서 접근성에 제약이 있다보니 여러 가지 변수가 존재한다는 설명이다.

조 교수는 “국내 환자에서 EV+P 병용요법의 실제 치료 성적은 향후 데이터를 체계적으로 분석해봐야 정확하게 평가할 수 있을 것”이라면서도 “개인적인 임상 경험에 비춰보면 실제 진료현장에서는 EV-302 임상연구에서 확인된 것보다 치료 초기에 충분한 반응을 얻지 못하는 환자를 다소 더 자주 경험하는 경향이 있다”고 전했다.

보다 구체적으로 “실제 진료현장에서는 기대한 만큼 종양이 감소하지 않고 안정 병변에 머물거나, 비교적 이른 시점에 질환이 진행하는 환자도 적지 않게 마주하고 있다”며 “이러한 임상적 경험만 놓고 보면 실제 진료에서 체감하는 치료 성적이 EV-302 연구에서 보고된 결과보다 다소 낮게 느껴질 수 있지만, 이는 개인적인 경험에 기반한 관찰인 만큼, 향후 국내 RWD가 축적되면 보다 객관적인 수치로 확인할 필요가 있다”고 설명했다.

또한 “임상연구와 실제 진료환경 사이에 발생할 수 있는 다양한 변수도 고려해야 한다”며 “임상연구에서는 선정 기준을 충족한 환자를 대상으로 정해진 용량과 투여 일정에 따라 치료를 진행하면 치료 효과가 비교적 일정하게 유지되는 경향이 있는 반면, 실제 진료 환경에서는 환자의 전신 상태와 이상반응뿐 아니라 경제적 여건, 치료 선호도 등 다양한 요인이 치료의 지속 여부에 영향을 미칠 수 있다”고 강조했다.

특히 “현재 EV+P 병용요법은 비급여로 사용되고 있어 장기간 치료에 따른 경제적인 부담도 간과할 수 없다”며 “실제로 비용부담으로 인해 치료를 일시적으로 중단하거나 투여 일정 또는 용량을 조정하는 상황도 발생할 수 있는 만큼, 임상연구에서와는 다소 다른 결과가 RWD에서도 확인될 수 있다는 점을 고려해야 한다”고 역설했다.

다만 “일부 RWD에서 임상연구보다 상대적으로 낮은 치료 성적이 확인됐다고 해서 이를 곧바로 약제 자체의 치료 효과가 낮은 것으로 해석하는 데에는 주의가 필요하다”며 “현재로서는 어떠한 요인이 임상연구와 RWD 간 치료 성적의 차이를 유발했는지 명확히 규명하기 어렵기 때문”이라고 덧붙였다.

 

◇최우선 과제는 ‘바이오마커’ 확립
치료 옵션이 늘어났음에도 불구하고 환자 개인별 최적의 전략을 선택하기엔 근거가 부족한 현재로서는 경제적 부담과 의료진의 경험에 기반, 환자와 공유 의사결정을 통해 전략을 선택할 수밖에 없는 상황이다.

결국 환자별 치료 반응을 예측할 수 있는 바이오마커 발굴이 가장 시급하다는 지적이다.

조 교수는 “가장 중요한 과제는 개별 환자에게 어떤 치료가 가장 효과적일지를 치료 전에 예측할 수 있는 기준을 마련하는 것”이라고 강조했다.

그 이유로 “현재는 특정 치료가 전체 환자군에서 우수한 효과를 보였다는 임상연구 결과를 근거로 치료를 선택할 수밖에 없다”면서 “하지만 실제로 해당 환자가 어느 정도의 치료 이득을 얻을지는 사전에 정확히 알기 어려운 만큼, 결국 치료 효과와 이상반응, 경제적 부담까지 감수하면서 치료를 시작한 뒤 반응을 확인해야 하는 상황”이라고 토로했다.

실례로 “유방암이나 폐암의 경우 HER2, 호르몬수용체, ALK 등 종양의 분자적 특성에 따라 환자군을 세분화하고 이에 적합한 치료를 선택할 수 있는 기준이 상당 부분 확립돼 있다”면서 “반면 요로상피암은 어떤 환자가 특정 치료로부터 더 큰 이득을 얻을 수 있는지를 구분할 수 있는 예측 인자가 아직 충분하지 않아서 일부 환자에게는 필요 이상의 치료 부담을 줄 가능성이 있는 반면, 반대로 보다 적극적인 치료가 필요한 환자를 충분히 선별하지 못할 가능성도 있다”고 지적했다.

이에 “향후에는 치료 반응을 예측하고 환자별로 최적의 치료 전략을 선택할 수 있는 바이오마커를 발굴하는 것이 중요하다”며 “이러한 기준이 마련된다면 단순히 효과가 높은 치료를 일률적으로 적용하는 데서 벗어나, 환자별 예상 치료 이득과 독성 부담을 함께 고려해 보다 정교하게 치료를 선택할 수 있을 것”이라고 전했다.

두 번째 과제로는 치료 기간 최적화를 꼽았다. 현재로서는 환자에 따라 불필요한 치료를 지속해야 할 수도 있다는 것.

조정민 교수는 “현재 많은 치료 전략은 임상연구에서 설정한 투여 기간이나 치료 지속 방식에 근거해 실제 진료에도 적용하고 있지만, 모든 환자에게 동일한 치료 강도와 기간이 필요한지는 명확하지 않다”면서 “치료 반응이 충분히 깊고 장기간 유지되는 환자와 지속적인 치료가 필요한 환자를 구분할 수 있다면 불필요한 장기 치료와 누적 독성, 경제적 부담을 줄일 수 있을 것”이라고 설명했다.

여기에 더해 “향후에는 순환종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)나 차세대염기서열분석(Next-Generation Sequencing, NGS)과 같은 분자진단 기술이 이러한 판단을 보완하는 데 활용될 가능성도 고려해 봐야 한다”며 “영상검사에서 확인되는 반응뿐 아니라 종양의 분자적 변화를 함께 평가할 수 있다면 치료를 지속해야 하는 환자와 감량 또는 중단을 고려할 수 있는 환자를 보다 세분화하는 데 도움이 될 수 있을 것”라고 피력했다.

나아가 “앞으로의 요로상피암 치료는 새로운 치료 옵션의 확대를 넘어, 개별 환자의 특성에 맞춰 치료 전략을 보다 세분화하고 최적화하는 방향으로 발전할 것”이라고 전망했다.