“TZD는 당뇨 전 단계에 걸쳐 빠져서는 안되는 약이다.”
DPP-4억제제의 출현과 맞물려 지난 2007년 시작된 아반디아 이슈로 뒷전으로 밀려났던 TZD(Thiazolidinedione) 계열 당뇨병 치료제들이 최근 다시 주목을 받고 있다.
TZD는 인슐린 분비 촉진에만 의존하는 다른 당뇨병 치료제들과 달리 인슐린 저항성에 작용, 추가적인 기회를 제공할 수 있어 안전성 논란에도 불구하고 꿋꿋이 그 자리를 지켜왔다.
나아가 최근에는 아반디아가 TZD에 대한 불신을 불러왔던 심혈관계 부작용 이슈를 털어낸 데다 국내에서도 새로운 TZD계열 당뇨약이 출시되는 등 DPP-4억제제가 주름잡고 있는 당뇨병 치료제 시장에서 TZD의 반격이 시작되는 모습이다.
그 중심에 액토스(성분명 피오글리타존, 다케다)가 있다. 아반디아 이슈 이후 계속된 시련의 세월을 묵묵히 견뎌낸 액토스는 최근 한국다케다제약의 품으로 돌아와 처방실적을 확대하며 다시금 존재감을 드러내고 있다.
여기에 더해 조만간 현재까지 소개된 경구용 2형 당뇨병 치료제 가운데 최강의 조합이라 할 수 있는 DPP-4억제제와의 복합제 출시도 기대되는 상황이다.
의약뉴스는 한국다케다제약 김선우 부사장을 만나 TZD의 부활을 선두에서 진두지휘하고 있는 액토스가 이토록 끊임없이 전문가들의 구애를 받고 있는 이유를 들어봤다.
◇“당뇨 치료, 맹점 있다"
액토스에 대한 소개에 앞서 김 부사장은 현재 당뇨치료에는 한계가 있다는 점을 분명히 했다.
성인의 절반이 당뇨병 유무를 알지 못하며, 당뇨환자의 절반만 치료 받고 있는 현실은 물론, 지나치게 인슐린 분비에만 초점이 맞춰진 치료 현실 역시 문제가 있다는 지적이다.
그는 “당뇨병 환자들은 전단계에서 이미 베타세포가 50% 감소해 진단 단계에서는 35%만 존재한다”며 “그나마 남은 베타세포의 기능도 50% 이하로 떨어져 있다”고 설명했다.
이어 “더욱 안좋은 것은 치료를 하더라도 병이 진행되면서 그 기능이 점점 더 나빠진다는 것”이라며 “이것이 당뇨 치료의 맹점”이라고 지적했다.
나아가 그는 “현재까지 출시된 대부분의 당뇨병 치료제들은 베타세포를 억지로 쥐어짜 혈당을 낮추는 데에만 초점이 맞춰져 있다”며 “그래서 2~3년 후에는 약효가 떨어지는 것”이라고 꼬집었다.
◇“액토스, 지친 베타세포를 쉬게 하는 고마운 약”
이와는 달리 액토스는 베타세포에 가해지는 부담을 줄여 제 기능을 할 수 있도록 하는 고마운 약제라는 것이 그의 설명이다.
김 부사장은 “액토스는 지방산이 원래 있어야 할 지방세포로 돌아가도록 하는 독특한 작용기전을 가지고 있다”며 “그래서 과다한 지방산이 지방세포를 벗어나 간이나 췌장, 근육 등에 쌓이거나 혈관을 타고 흐르지 않도록 한다”고 설명했다.
결과적으로 간과 췌장이 제 기능을 하도록 함으로써 포도당을 정상적으로 분비되도록 하고 인슐린의 분비를 높이는 등 인슐린 저항성을 개선하며, 지방산으로 인해 베타세포에 가해지던 과도한 부담까지 덜어 베타세포의 사멸이나 기능저하를 막아준다는 것.
그는 “다른 약들은 베타세포를 억지로 쥐어짜지만, TZD는 간접적으로 베타세포를 쉬게 하고 활력 되찾게 한다”며 “정상보다는 못하지만, 그나마 그 기능을 유지하게 해서 약효를 오래 유지할 수 있는 이상적이고 고마운 약”이라고 강조했다.
◇“액토스, 혈당 강하는 물론 CV Risk까지 줄여”
여기에 더해 액토스는 5000여명의 2형 당뇨환자들이 참여한 PROactive를 통해 심혈관질환 위험까지 낮춘 것으로 확인됐다고 김 부사장은 내세웠다.
과거 아반디아가 심혈관질환 관련 이슈로 홍역을 치뤘다는 점에서, 또 아반디아 이슈 이후 새로운 당뇨병치료제들에게 심혈관질환 안전성에 대한 근거확보가 의무화되고 있다는 점에서 주목할 만한 연구 결과다.
김 부사장은 “PROactive 임상에서 액토스는 사망, 심근경색 또는 뇌졸중 등의 위험을 위약대비 16% 낮췄으며, 과거에 뇌졸중을 경험한 환자의 재발은 50% 를 낮춘 것으로 확인됐다”면서 “뿐만 아니라 CHICAGO 연구 결과, 액토스는 글리메피리드(Glimepiride) 대비 후벽 경동맥 내막-중간막 두께(CIMT, Carotid Intima-Media Thickness)를 줄인 것으로 나타났다”고 밝혔다.
이러한 결과가 단순히 혈당 강하에 따른 부수적인 이득이라고 볼 수 있지만, 액토스는 혈당강하 효과와는 독립적으로 심혈관질환 위험을 낮췄다는 것이 그의 설명이다.
특히 김 부사장은 “액토스는 PROactive 연구에서 스타틴이나 혈압강하제와 비슷하게 당뇨병 환자의 심혈관질환 위험을 20% 낮추는 것으로 확인됐다”며 “중요한 것은 스타틴이나 혈압강하제가 그러한 효과를 내기까지 5년이 걸린 반면, 액토스는 보다 빠른 3년 만에 효과가 나타난 것”이라고 내세웠다.
나아가 같은 TZD 계열임에도 불구하고 이처럼 액토스가 아반디아와는 상반된 결과를 얻은 이유에 대해 그는 “아마도 분자구조가 다르기 때문인 듯 하다”며 “어찌됐든 심혈관 이슈는 TZD계열의 클래스 이펙트는 아니라는 의미”라고 강조했다.
◇“액토스, 당뇨병 모든 단계에서 이득”
이러한 효과로 인해 액토스는 당뇨병 전(前)단계에서부터 시작해 당뇨병의 모든 단계에서 이득을 줄 수 있다는 것이 김 부사장의 설명이다.
그는 우선 “당뇨병은 당뇨전단계에서 당뇨병, 심혈관질환과 사망으로 발전하는데, 액토스는 임상을 통해 그 모든 단계에서 중요한 역할을 한다는 증거를 가지고 있다”고 내세웠다.
앞서 밝힌 것 처럼 인슐린 저항성 개선을 통한 지속적인 혈당강하효과는 물론, 심혈관질환 보호 효과에 더해 당뇨전단계에서 당뇨병으로 진행하는 것 또한 예방하는 효과가 있다는 것.
김 부사장은 “최근에는 당뇨전단계 치료방법이 이슈”라며 “당뇨전단계라 하더라도 CV리스크는 똑같기 때문”이라고 전제했다.
이어 “실제로 액토스를 가지고 한 연구를 보면, 당뇨전단계를 당뇨로 안가도록 하는 것이 위약 대비 72%의 큰 차이를 보였다”며 “그냥 운동만 하고 음식을 조절하는 고식적인 치료만 한 경우 1년에 7.6%가 당뇨로 진행한 반면, 액토스를 복용한 경우 1년에 2.1%만 진행했다”고 소개했다.
이를 근거로 미국 가이드라인에서는 당뇨전단계에서 공복혈당이 100이상이거나 식후혈당이 140이상이면 TZD나 GLP-1 유사체를 쓰도록 하고 있다는 것이 그의 설명이다.
◇TZD+Metformin+DPP-4 Inhibitor(GLP-1 RA) 3제 요법이 흐름
이와 함께 김 부사장은 최근 당뇨병 치료의 트렌드가 한 가지 약제가 아닌 당뇨병의 서로 다른 3가지 병태에 작용하는 치료제를 함께 복용하는 방향으로 변화하고 있다고 소개했다.
이러한 흐름에 맞춰 다케다 역시 자사의 DPP-4 억제제 네시나(성분명 알로글립틴)와 액토스의 복합제 오세니의 출시를 준비하고 있다.
김 부사장은 “궁극적으로는 메트포르민까지 다하는 것이 가장 효과가 좋지만, 3제 병용요법을 임상설계하기란 고려해야할 변수가 많아 쉽지 않다”며 “하지만 소규모 연구들을 종합하면 3제요법이 가장 효과적이라는 것은 분명하다”고 강조했다.
이어 “TZD의 특허가 풀려 있어 TZD와 DPP-4 복합제의 가능성에 많은 회사들이 관심을 갖고 지켜볼 것”이라고 전망했다.
